Sequenz-spezifische DNA Rekombination als Ursache genomischer Mutationen im Neuroblastom

• Antragsteller: Professor Dr. Anton Henssen
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398299703

Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle Tumor im Kindesalter. Hochrisiko-Neuroblastome sind trotz moderner Therapien nur sehr schwer zu behandeln, sodass neue personalisierte Therapieansätze dringend notwendig sind. Das Prinzip der „synthetischen Letalität“ wurde in den letzten Jahren für die Entwicklung von tumorspezifischen Therapien in Erwachsenen mit großem Erfolg genutzt. Für pädiatrische Patienten wurden bisher jedoch kaum Therapien entwickelt, die auf synthetischer Letalität beruhen. In Hochrisiko-Neuroblastom-Genomen finden sich gehäuft komplexe genomische Aberrationen wie z.B. Chromothrypsis. Die genauen Abläufe bei der Entstehung solcher genomischen Aberrationen bzw. der Grund für die genomische Instabilität dieser Zellen ist bisher kaum untersucht. Während meines Auslandsforschungsaufenthaltes haben wir herausgefunden, dass eine DNA-Rekombinase namens PGBD5 in pädiatrischen Tumoren zu der Entstehung von komplexen genomischen Aberrationen beiträgt. Unsere Daten deuten darauf hin, dass PGBD5 auch im Neuroblastom zu der Entstehung von komplexen genomischen Aberrationen beitragen könnte. Außerdem habe ich in präliminären Experimenten festgestellt, dass die DNA-Aktivität von PGBD5 in Neuroblastomzellen zu einer synthetisch letalen Abhängigkeit von Tumorzellen zu DNA-Reparatur-Faktoren wie z.B. der ATR-Kinase führt. Es zeigte sich, dass die PGBD5-Expression ausreichend ist, um Zellen für die pharmakologische Inhibition von ATR zu sensitiveren. Aufgrund dieser Daten habe ich die Hypothese aufgestellt, dass PGBD5 durch DNA-Rekombination im Neuroblastom zur Entstehung von komplexen genomischen Aberrationen beiträgt und, dass die Aktivität von PGBD5 zu einer tumorspezifischen synthetischen Letalität mit ATR führt. An dieser Hypothese möchte ich im Rahmen des hier beschriebenen Projektes arbeiten. Das langfristige Ziel meiner Arbeit ist es, die Mechanismen der Entstehung komplexer genomischer Aberrationen in pädiatrischen Tumoren zu verstehen, um hieraus neue personalisierte Therapiestrategien zu entwickeln. Dieses Ziel möchte ich mithilfe der durch das Emmy Noether Programm ermöglichten Etablierung meiner unabhängigen Arbeitsgruppe erreichen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen