Die funktionelle Rolle der YAP/TAZ Hippo-Signalweg Transducer und ihrer WNT/β‑catenin Interdependenz in Synovialsarkomen

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398417454

Synovialsarkome sind maligne mesenchymale Tumoren, welche sich genetisch durch eine spezifische balancierte reziproke Translokation t(X;18)(p11;q11) auszeichnen. Die Folge der resultierenden Genfusion ist die Expression chimärer SS18-SSX Transkriptionsregulatoren, die onkogene Signalwege aktivieren. Wir und andere Arbeitsgruppen konnten in Synovialsarkomen eine SS18-SSX-abhängige Aktivierung von WNT/beta-catenin-Signalen nachweisen, welche für die Tumorentstehung essentiell sind. Eigene Vorarbeiten zeigen darüber hinaus eine Aktivierung der Hippo-Signalweg Transducer YAP/TAZ in Synovialsarkomen. Während in epithelialen Zellen die enge Interdependenz von YAP/TAZ- und WNT-Signalen belegt ist, ist in Synovialsarkomen die funktionelle und klinische Bedeutung von YAP/TAZ-Signalen sowie der molekulare Zusammenhang von YAP/TAZ- und WNT-Signalen vollkommen ungeklärt. • Im ersten Projektteil soll daher in einer großen Kohorte humaner Synovialsarkome die biologische Bedeutung und die klinisch-prognostische Relevanz von Expressionsmustern elementarer Effektoren/Regulatoren und Zielgene der Hippo‑YAP/TAZ- und WNT-Signalgebungen untersucht werden. • Der umfangreiche zweite Projektteil widmet sich der detaillierten funktionellen Aufschlüsselung der SS18-SSX-abhängigen Regulation/Interdependenz von YAP/TAZ- und WNT-Signalen in Synovialsarkomen in vitro. Der Schwerpunkt wird hier auf die Analyse wechselseitiger Abhängigkeiten der Signalwege hinsichtlich Aktivierungs- und Inaktivierungsmechanismen gelegt. • Der dritte Projektteil analysiert unter Verwendung spezifischer niedermolekularer Inhibitoren und RNAi-basierter Ansätze die zelluläre Antwort auf eine Inhibition der YAP/TAZ- und WNT-Signale in Synovialsarkomzellen in vitro und in vivo im Modell der Chorioallantoismembran des Hühnereis und murinen Xenotransplantaten, wobei auch hier der Fokus auf der Bedeutung der Vernetzung der Signalwege liegt. Die molekularen Erkenntnisse dieses Projektes sollen zum besseren Verständnis der Biologie von Synovialsarkomen beitragen und Grundlagen für die Etablierung innovativer, molekular gerichteter Therapiekonzepte liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Marcel Trautmann