Zusammenspiel von YAP1 und β-catenin mit SS18::SSX und BAF-Komplexen im Synovialsarkom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Stefan Fröhling; Professor Dr. Wolfgang Hartmann; Dr. Ilka Isfort
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398417454

Die molekulare Tumorgenese des Synovialsarkoms (SySa) beruht auf der Integration des pathognomischen SS18::SSX-Fusionsproteins in BAF Chromatin-Remodelling-Multiproteinkomplexe, einhergehend mit Veränderungen in der Zusammensetzung dieser Komplexe, ihrer Rekrutierung an das Chromatin und letztlich einer Dysregulation der Gentranskription. Dieser Mechanismus der SS18::SSX-abhängigen BAF-Komplex-Dysregulation ist bislang nicht im Detail verstanden, er ist jedoch entscheidend, um die Tumorgenese des SySa zu verstehen und somit essentiell für die Etablierung molekularer, zielgerichteter Therapien. In vorherigen Projekten konnten wir zeigen, dass die Mehrzahl aller SySa eine erhöhte Expression von YAP1 und β-catenin aufweist, dass beide Co-Faktoren mit BAF-Komplexen interagieren und dass ihre transkriptionelle Aktivität von SS18::SSX und BAF-Komplexen abhängt. Die dem Projekt zugrundeliegende Hypothese ist, dass das Zusammenspiel von YAP1 und β-catenin mit SS18::SSX und BAF-Komplexen entscheidend für die Fehlregulation von BAF-Komplexen und somit für die Tumorgenese von SySa ist. Um diese Hypothese zu prüfen, werden wir (1) die Expression von YAP1, β-catenin und Subtypen des BAF-Komplexes in primären SySa-Gewebeproben zur Frage von informativen Mustern korrelieren, (2) die Rolle von YAP1 und β catenin bei der Dysregulation von BAF-Komplexen untersuchen, (3) die Interaktion von BAF-Komplexen mit YAP1, β catenin und SS18::SSX mit Blick auf gemeinsame Interaktionspartner, ihre Genom-weite Co-Lokalisation sowie ihre mRNA-Expressionsprofile analysieren, und (4) die Erkenntnisse über die onkogene BAF-Komplexbildung auf primäre SySa-Tumorgewebeproben re-transferieren. Dieses Vorhaben wird wesentliche Einsichten in die Biologie von SySa als Grundlage für neue therapeutische Ansätze ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen