Charakterisierung der myeloid-spezifischen Hämoxygenase-1 (HO-1) und deren Bedeutung bei der Regulation von zirkadianer Rhythmik, Neuroinflammation und neuronaler Schädigung nach Schädelhirntrauma

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter-Henrik Heiland; Professor Dr. Nils Schallner
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398425865

Schädelhirntrauma ist weltweit die häufigste Todes- und Invaliditätsursache im Zusammenhang mit Traumata. Die hohen sozialen und wirtschaftlichen Auswirkungen erfordern ein besseres Verständnis dieser verheerenden Krankheit. Das Enzym Hämoxygenase (HO) baut Häm zu Biliverdin, Eisen und Kohlenmonoxid (CO) ab. Die Induktion der HO-1-Isoform wirkt protektiv in verschiedenen Organsystemen einschließlich des Zentralnervensystems. Wie unsere bisherigen Untersuchungen gezeigt haben, kommt der mikroglialen HO-1 im Rahmen von Hirnblutungen eine besondere Bedeutung zu. Es fördert die Clearance von Blut, produziert aber auch das Gas CO, das wiederum verschiedene protektive Signalwege regulieren kann. Die genauen molekularen Mechanismen der HO-1-vermittelten Protektion sind unklar. Eigene vorläufige Daten legen nahe, dass HO-1 die Aktivierung und Polarisierung von Mikroglia und anderen Gliazellen in CO-abhängiger Weise reguliert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die reaktive Transformation von Gliazellen durch Entzündungsreizen wie der HO-1-kontrollierten CO-Produktion die neuronale Schädigung bei Patienten über noch zu bestimmende neuronale Signalwege modulieren kann. Ein solcher neuronaler Signalweg könnte die molekulare Rückkopplungsschleife sein, die die zirkadiane Rhythmik steuert: Es gibt eine bemerkenswerte Korrelation zwischen neuronalen Verletzungen nach Schlaganfall oder Trauma und dem inneren zirkadianen Rhythmus. Die zirkadiane Rhythmik bestimmt nicht nur den Schlaf-Wach-Rhythmus, sondern nahezu jede physiologische Funktion. Auf molekularer Ebene wird Zirkadianität von einer Familie von "Clock-Genen" erzeugt, die aus mehreren Transkriptionsfaktoren sowie regulatorischen Proteinen wie Period 2 besteht. Eine Störung oder ein Mangel im Regelkreislauf kann zu Erkrankungen des Herz-Kreislauf- und Zentralnervensystems führen, während sich eine erhöhte Aktivität, insbesondere von Period 2, als schützend erwiesen hat. Eigene humane Daten legen nahe, dass Period 2 die Inzidenz von Delir, das neuronale Outcome und die akute Nierenschädigung nach einer hämorrhagischen oder traumatischen Hirnverletzung beeinflusst. Es besteht ein interessanter Zusammenhang zwischen der zirkadianen autoregulatorischen Rückkopplungsschleife und dem HO-1-CO-Enzymsystem: die transkriptionelle Aktivität der "Clock-Gene" ist CO-abhängig. Das HO-1/CO-System kann tatsächlich die zirkadiane Rhythmik und das neuronale Outcome nach einem hämorrhagischen Schlaganfall beeinflussen und wird selbst zirkadian reguliert. Derzeit untersuchen wir diese wichtige und neuartige Funktion in einem Projekt, das die Kommunikation zwischen zentraler und peripherer zirkadianer Rhythmik nach einer Organverletzung entschlüsseln soll. In diesem neuen Projektentwurf möchten wir unser Wissen über die Mechanismen nach Schädelhirntrauma erweitern und untersuchen, wie das HO-1/CO-Enzymsystem über die Regulierung der zirkadianen Rhythmik als zentraler protektiver Faktor bei dieser verheerenden Krankheit dient.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen