Relevanz von Mitophagie in retinalen Ganglienzellen beim Glaukom und beim Altern

• Antragstellerin: Dr. Katharina Bell
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398447997

Das Glaukom, charakterisiert durch progressiven Verlust retinaler Ganglienzellen (RGC), Sehnervdegeneration und Gesichtsfelddefekten, ist eine neurodegenerative Erkrankung, die zur irreversiblen Visusminderung führt. Der erhöhte Augeninnendruck ist der einzig behandelbare Risikofaktor. Weitere Faktoren wurden identifiziert, wie etwa zunehmendes Alter und neuroinflammatorische Prozesse. Um neue Therapien zu finden, besteht dringender Bedarf die Pathogenese des Glaukoms genauer zu kennen. Studien zeigen eine Beteiligung mitochondrialer Schäden und Dysfunktion am Glaukom und neuroinflammatorischen Prozessen, wobei der genaue Mechanismus unklar ist. RGC besitzen viele Mitochondrien, die beim Glaukom am Sehnervenkopf akkumulieren. Beschädigte Mitochondrien werden durch Mitophagie, eine Form der selektiven Autophagie, aus der Zelle entfernt. Boya et al. zeigen, dass Autophagie in der Netzhaut im Alter abnimmt und dass Mitophagie eine essentielle Rolle bei der Entwicklung und Differenzierung von RGC spielt. Autophagiedefiziente Tiere weisen eine reduzierte Anzahl differenzierter RGC auf und Autophagieaktivierung mittels Rapamycin führt zu vermehrtem RGC Überleben nach Sehnervenschaden. Da das Auftreten mitochondrialer Schäden mit zunehmendem Alter, sowie beim Glaukom nachgewiesen werden konnte, besteht die Notwendigkeit die Mitophagie beim Glaukom genauer zu beleuchten. Eine jüngst bei Science veröffentliche Studie zeigt, dass Nikotinamid, welches Mitophagie induzieren kann, zu signifikanten protektiven Effekten auf RGC eines genetischen Glaukommodels führt, wobei vermehrt gesunde Mitochondrien nachgewiesen wurden. Dies weist auf einen erhöhten mitochondrialen Umsatz hin, wobei die Mitophagie nicht untersucht wurde. Ziel der dargestellten Versuche ist es die Hypothese, eine positive Beeinflussung und Verbesserung des Glaukoms durch die Modulation von Mitophagie erreichen zu können, zu untersuchen. Dazu sollen mittels primärer RGC, sowie Retinae aus jungen und alten Mäusen, der Effekt des Alterns auf RGC Mitophagie beleuchtet werden. In vitro werden die Zellen und Retinae, nachdem Mitophagie entweder induziert (durch Carbonylcyanid-m-chlorphenylhydrazon, Actinomycin A und Oligomycin A oder Nikotinamid) oder inhibiert wurde (Cyclosporin A or FK866), mit Glaukomrelevanten Stressfaktoren inkubiert (Hypoxie, Oxidativer Stress, Entzug der Wachstumsfaktoren). Mitophagie und Autophagie wird durch immunhistochemische und FACS Analysen untersucht und eine Analyse der mitochondrialen Biogenese und Proteine durchgeführt. Mit Hilfe zweier Glaukommodelle (Sehnervquetschung als prominenter Schaden; Augeninnendruckerhöhung als milderer Schaden) an jungen und alten autophagiedefizienten Ambra1+/-, mitophagiedefizienten NIX, sowie Wildtyp-Mäusen soll die Bedeutung der Herunterregulation von Autophagie und Mitophagie für RGC beim Glaukom untersucht werden. Mit diesen Modellen soll zudem der neuroprotektive Effekt des Nikotinamids beim Glaukom genauer untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Spanien
• Gastgeberin: Professorin Patricia Boya, Ph.D.