pH-schaltbare Eindomänen-Antikörper aus Haien für biomedizinische Anwendungen

• Antragsteller: Professor Dr. Harald Kolmar
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398463564

Antikörper sind bereits seit Jahrzenten unersetzbare Moleküle für eine Vielzahl von Anwendungen in der Diagnostik und Therapie. Die hohe Spezifität für das jeweilige Antigen in Zusammenhang mit den Fc-vermittelten Immuneffektorfunktionen begründet das breite Anwendungspotenzial von Antikörpern für medizinische Applikationen. Zusätzlich zu Antikörper-Molekülen mit der klassischen Struktur aus schweren und leichten Ketten beinhaltet das Immunrepertoire von Haien einen Isotyp, dessen Struktur nur aus einer schweren Ketten besteht (IgNAR). Dementsprechend besteht die Antigenbindestelle aus lediglich einer einzigen, hochstabilen Domäne, welche als vNAR Domäne bezeichnet wird. Aufgrund ihrer hohen Affinität sowie Spezifität in Zusammenhang mit ihrer kleinen Größe sowie ihrer physikochemischen Stabilität und geringen Produktionskosten werden vNAR Moleküle als vielversprechende Gerüst-Proteine erachtet, welche für biotechnologische sowie medizinische Anwendungen maßgeschneidert werden können. In diesem Vorhaben sollen pH-sensitive Hai-Antikörper für biomedizinische Anwendungen entwickelt und maßgeschneidert werden. Diese vNAR Domänen besitzen entsprechend eine höhere Affinität bei niedrigen pH-Werten wie sie im Tumorgewebe herrschen, wohingegen die Affinität unter physiologischen Bedingungen drastisch sinkt. Auf diesem Weg könnte die unspezifische Bindung an gesundes Gewebe, die eine häufige Nebenwirkung von bereits kommerziell erhältlichen Anti-Tumor Antikörpern darstellt, umgangen werden. Zusätzlich sollen pH-schaltbare anti-idiotypische vNAR Domänen generiert werden, die bereits erhältliche therapeutisch Antikörper zielgerichtet an der Antigen-Bindestelle maskieren. Diese vNAR-Kappen, die in diesem Fall eine hohe Affinität für den therapeutischen Antikörper bei physiologischem pH-Wert besitzen, würden lediglich im sauren Milieu solider Tumoren die Antigenbindestelle des therapeutischen Antikörpers freigeben, so dass dessen gezielte Bindung an Zielstrukturen lediglich im Bereich des Tumors erfolgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen