Regulation der Kontaktinhibition der Zellbeweglichkeit und der kollektiven Zellwanderung in Tumorzellen durch einen tetrameren JAM - Tetraspanin - αvβ5 Integrin Komplex
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das hier beschriebene Projekt befasst sich eingehend mit der Funktion des Zelladhäsionsmoleküls Junctional Adhesion Molecule (JAM)-A, insbesondere mit der Funktion von JAM-A als Teil eines „Tetraspanin – Integrin“ Komplexes in Tumorzellen sowie in polarisierten Epithelzellen. Unsere Experimente haben gezeigt, dass JAM-A abhängig vom Zelltyp indirekt via Tetraspanine an Mitglieder der Integrin Familie gekoppelt wird und dadurch Integrin-vermittelte Funktionen reguliert. Im Falle der MCF7 Tumorzellen erfolgt diese Regulation durch die an JAM-A gebundene Kinase Csk, die die mit αvβ5 Integrin assoziierte Kinase Src phosphoryliert und damit in einem inaktiven Zustand hält. Mit der Aufklärung dieses molekularen Mechanismus konnten wir ein Prinzip darstellen, wie JAM-A (und vermutlich auch andere Mitglieder der Immunglobulin-Großfamilie) in Integrin-abhängige Prozesse wie die Kontaktinhibition und der Zellmigration regulierend einwirken können. Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieses Projekts ist die Erkenntnis, dass JAM-A als Zelladhäsionsmolekül auch Prozesse steuert, die unabhängig von Zell-Zell-Interaktionen sind, z.B. die Migration von Einzelzellen. Diese zellautonome Funktion von JAM-A war für Zellen, die normalerweise in einen multizellulären Verband eingebettet sind (Epithelzellen, Endothelzellen), bisher unbekannt. Neben diesen molekular-mechanistischen Einsichten in die Funktion des Zelladhäsionsmoleküls JAM-A haben unsere Ergebnisse einen wichtigen Einblick in die Regulation der Kontaktinhibition ermöglicht und einen bis dato unbekannten Zusammenhang zwischen dem Verlust der Kontaktinhibition und dem Auftreten einer speziellen Form der Zellinternalisierung (Entose) hergestellt. Die in diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse sind durchweg publiziert worden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Claudins and JAM-A coordinately regulate tight junction formation and epithelial polarity. Journal of Cell Biology, 218(10), 3372-3396.
Otani, Tetsuhisa; Nguyen, Thanh Phuong; Tokuda, Shinsaku; Sugihara, Kei; Sugawara, Taichi; Furuse, Kyoko; Miura, Takashi; Ebnet, Klaus & Furuse, Mikio
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Interplay between Extracellular Matrix Stiffness and JAM-A Regulates Mechanical Load on ZO-1 and Tight Junction Assembly. Cell Reports, 32(3), 107924.
Haas, Alexis J.; Zihni, Ceniz; Ruppel, Artur; Hartmann, Christian; Ebnet, Klaus; Tada, Masazumi; Balda, Maria S. & Matter, Karl
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Tetraspanins: integrating cell surface receptors to functional microdomains in homeostasis and disease. Medical Microbiology and Immunology, 209(4), 397-405.
Kummer, Daniel; Steinbacher, Tim; Schwietzer, Mariel Flavia; Thölmann, Sonja & Ebnet, Klaus
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A JAM-A–tetraspanin–αvβ5 integrin complex regulates contact inhibition of locomotion. Journal of Cell Biology, 221(4).
Kummer, Daniel; Steinbacher, Tim; Thölmann, Sonja; Schwietzer, Mariel Flavia; Hartmann, Christian; Horenkamp, Simone; Demuth, Sabrina; Peddibhotla, Swetha S.D.; Brinkmann, Frauke; Kemper, Björn; Schnekenburger, Jürgen; Brandt, Matthias; Betz, Timo; Liashkovich, Ivan; Kouzel, Ivan U.; Shahin, Victor; Corvaia, Nathalie; Rottner, Klemens; Tarbashevich, Katsiaryna ... & Ebnet, Klaus
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JAM-A interacts with α3β1 integrin and tetraspanins CD151 and CD9 to regulate collective cell migration of polarized epithelial cells. Cellular and Molecular Life Sciences, 79(2).
Thölmann, Sonja; Seebach, Jochen; Otani, Tetsuhisa; Florin, Luise; Schnittler, Hans; Gerke, Volker; Furuse, Mikio & Ebnet, Klaus
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Loss of contact inhibition of locomotion in the absence of JAM-A promotes entotic cell engulfment. iScience, 25(10), 105144.
Schwietzer, Mariel F.; Thölmann, Sonja; Kummer, Daniel; Kaschler, Anne; Greune, Lilo; Thüring, Eva-Maria; Schmidt, M. Alexander; Gerke, Volker & Ebnet, Klaus
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Rho and Rab Family Small GTPases in the Regulation of Membrane Polarity in Epithelial Cells. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 10.
Ebnet, Klaus & Gerke, Volker
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A micropattern-based assay to study contact inhibition of locomotion and entosis of adherent human and canine cells in vitro. STAR Protocols, 4(2), 102186.
Schwietzer, Mariel Flavia; Thölmann, Sonja; Greune, Lilo & Ebnet, Klaus
