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Projekt
Alteration von Schlitzmembran-Proteinen als Ursache für Albuminurie und FSGS
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Thomas Benzing; Professorin Dr. Katarzyna Bozek
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386793560
Das steroidresistente nephrotische Syndrom (SRNS) und die fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS) im Kindes- und Jugendalter werden in der Mehrzahl der Fälle durch Mutationen einzelner Gene verursacht. Wenn auch die Wahrscheinlichkeit, FSGS verursachende Einzelgenmutationen zu finden mit zunehmendem Alter der Patienten abnimmt, so gibt es doch eine deutliche genetische Prädisposition bei sporadischer FSGS im Erwachsenenalter. Obwohl es in den vergangenen 20 Jahren spektakuläre Durchbrüche im Verständnis der Genetik des SRNS und der FSGS gab, sind deren molekularen Grundlagen noch lange nicht verstanden. In der ersten Förderperiode haben wir mit CRISPR/Cas9 basiertem Genome Editing neue Mausmodelle entwickelt, die genetisch und phänotypisch eine durch Podocinmutationen ausgelöste Form des SRNS ausgezeichnet repräsentieren. Diese Modelle wurden mittels Super-Resolution (STED) Mikroskopie und der Erfassung quantitativer morphologischer Parameter intensiv analysiert. Eine mathematische Modellierung dieser Daten führte zu Erkenntnissen, die unser Verständnis der Entstehung der Albuminurie nachhaltig verändert haben: Wir konnten zeigen, dass es noch vor der Entwicklung einer Albuminurie zu einer Verkürzung der Schlitzmembran im Verhältnis zur Kapillaroberfläche kommt und dass im weiteren Verlauf die Länge der Schlitzmembran mit dem Ausmaß der Albuminurie invers korreliert. Darüber hinaus scheinen die morphologischen Veränderungen der Schlitzmembran die Kompressionskräfte an der glomerulären Filtrationsbarriere zu vermindern, mit denen Podozyten dem Filtrationsdruck entgegenwirken, was eine Verringerung der Kompression der glomerulären Basalmembran zur Folge hat und letztlich zur Albuminurie führt. Diese Daten führten zu dem ersten experimentell validierten Modell der glomerulären Ultrafiltration. Das übergeordnete Ziel des vorliegenden Antrags besteht nun darin, die Pathomechanismen aufzuschlüsseln, die ausgelöst durch den genetischen Defekt für die initialen, der Proteinurie vorausgehenden, morphologischen Veränderungen verantwortlich sind. Dabei sollen Technologien der künstlichen Intelligenz zum Einsatz kommen, um ein umfassenderes Verständnis dieser Vorgänge zu erlangen. Im Einzelnen werden wir (1) die Mechanismen aufklären, die den frühesten morphologischen Veränderungen der Podozytenfußfortsätze und der Schlitzmembran zugrunde liegen, (2) die biophysikalischen Mechanismen der Nierenfiltration mit Hilfe von Deep Learning Algorithmen und computerunterstützter Modellierung entschlüsseln und (3) die Auswirkungen der minimal veränderten Morphologie der Fußfortsätze auf die Prädisposition für FSGS charakterisieren. Wir sind davon überzeugt, dass die Kombination innovativer Technologien mit neuesten in vivo Modellen das Verständnis der molekularen Grundlagen der FSGS weiter vertiefen wird mit deutlichen Auswirkungen hinsichtlich neuer Ansätze in der Diagnostik und Therapie.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
