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Projekt
Modulation der Signaltransduktion durch DNA Schädigung und DNA Reparatur in Podozyten als neues Therapieprinzip bei der fokal-segmentalen Glomerulosklerose
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Christine Kurschat; Professor Dr. Björn Schumacher
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386793560
Die Akkumulation von DNA-Schäden ist einer der wesentlichen Faktoren, die physiologischen Alterungsprozessen und der Pathogenese altersassoziierter Erkrankungen zu Grunde liegen. Für terminal differenzierte Podozyten der Niere ist die kontinuierliche Reparatur von DNA-Schäden und damit der Erhalt ihrer genomischen Integrität von größter Wichtigkeit. Wir konnten kürzlich zeigen, dass das Progerie-assoziierte Gen Ercc1, ein Schlüsselenzym der “nucleotide excision repair” (NER), der glomerulären Alterung entgegenwirkt. Genomweite Transkriptomanalysen von 14 Wochen alten Ercc1 /Δ-Mäusen, die ein Nullallel und ein hypomorphes Allel für Ercc1 tragen und einen Progerie-Phänotyp aufweisen, zeigten ein ähnliches Profil wie Glomeruli von physiologisch gealterten Tieren. Ein daraufhin generierter podozyten-spezifischer Knockout von Ercc1 entwickelt einen schweren podozytären Schaden und eine fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS). Im vorliegenden Projekt folgen wir der Hypothese, dass die Akkumulation von DNA-Schäden eine fundamentale Rolle bei der Entwicklung der FSGS im höheren Alter spielt. Das übergeordnete Ziel des Projekts ist es, die Mechanismen zu entschlüsseln, durch die das sog. „DNA Damage Response (DDR) Signaling“ die Homöostase von Podozyten beeinflusst und zur Entwicklung einer fokal-segmentalen Glomerulosklerose beiträgt. Dabei werden wir (1) im Mausmodell und in Caenorhabditis elegans studieren, wie DDR-Signaling mit anderen bekannten Signalkaskaden verknüpft ist, die für den Erhalt von Podozyten wesentlich sind, (2) in experimentellen Mausmodellen untersuchen, welche Bedeutung DNA-Schädigung für die Entwicklung und Prävention der fokal-segmentalen Glomerulosklerose hat, und (3) die Rolle der Inhibition von mTOR-Signaling, von Kalorienrestriktion und zellulärer Seneszenz in den durch DNA-Schäden verursachten Modellen der fokal-segmentalen Glomerulosklerose analysieren. Dabei erwarten wir, dass dieses Projekt zu einem besseren Verständnis der altersassoziierten fokal-segmentalen Glomerulosklerose beiträgt und Prinzipien für neue künftige Therapien identifiziert.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
