Mechanismen der Veränderung der pulmonalen zellulären Zusammensetzung in der Auflösung der Entzündung

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Zarbock
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398555373

Die Beseitigung bakterieller Krankheitserreger durch Immunzellen ist von entscheidender Bedeutung zur Aufrechterhaltung der Organhomöostase. Nichtsdestotrotz muss eine solche Entzündungsreaktion kontrolliert und eingegrenzt werden, um eine Gewebeschädigung zu verhindern. In der Lunge sind Thrombozyten sowohl an der Entstehung als auch an der Auflösung (Resolution) einer bakteriell ausgelösten Lungenentzündung aktiv beteiligt. Eine nicht terminierte Entzündungsreaktion der Lunge ist mit Organfibrose und einer Beeinträchtigung der pulmonalen Organfunktion verbunden. Kürzlich wurde beschrieben, dass bestimmte Untergruppen von Makrophagen eine entscheidende Rolle in der Entstehung der Lungenfibrose spielen, aber ihre Beteiligung an Modellen bakteriell ausgelöster Entzündungen bleibt unklar. Unsere Arbeitsgruppe konnte zuvor zeigen, dass Thrombozyten Alveolarmakrophagen während der Auflösung einer Lungenentzündung beeinflussen, aber die Auswirkungen von Thrombozyten auf die interstitielle Zusammensetzung der Lunge unter Berücksichtigung von unterschiedlichen Makrophagenpopulationen sind bisher unklar. Um den Einfluss von Thrombozyten auf die Rekomposition der Lunge zu definieren, werden wir nun die molekularen Mechanismen von Thrombozyten-abhängigen Makrophagen-Phänotypwechseln im Lungeninterstitium im Detail analysieren. Darüber hinaus werden wir den Einfluss von Makrophagen und T-Zell-Populationen auf die Organfibrose folgend einer bakteriellen Infektion der Lunge untersuchen. Um die translationalen Aspekte unserer Arbeit hervorzuheben, werden wir schließlich das Vorhandensein und die Beteiligung von Thrombozyten und Makrophagen in der Lunge während der Inflammations- und Resolutionsphase beim Menschen untersuchen. Anhand von aus den gewonnenen Daten abgeleiteten translationalen genetischen Knockout-Modellen werden wir dann die Krankheitsrelevanz und mögliche therapeutische Implikationen aufarbeiten. Dieser Antrag besteht daher aus drei zentralen Zielen, denen wir nachgehen werden: 1) Veränderungen der pulmonalen interstitiellen Makrophagenlandschaft nach bakterieller Infektion. 2) Der Ursprung und das Vorhandensein von verschiedenen Pro- und Anti-Resolution-Untergruppen von interstitiellen Makrophagen durch indirekte und direkte Thrombozyten-abhängige Prozesse. 3) Vorhandensein, zelluläres Zusammenspiel und Beteiligung von Thrombozyten und Makrophagen während der Inflammation und Resolution bei humanen ARDS-Patienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen