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Are pulmonary GABA-receptors the key for the therapy of acute pulmonary inflammation and does the link with the adenosine A2B-receptor represent the first step towards personalized medicine?

Subject Area Anaesthesiology
Term from 2018 to 2023
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 398748271
 
Final Report Year 2023

Final Report Abstract

Die akute respiratorische Insuffizienz (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) und die Sepsis gehören zu den großen Herausforderungen der modernen Intensivmedizin und sind noch immer mit einer hohen Letalität behaftet. Die unkontrollierte und überschießende Einwanderung neutrophiler Granulozyten (polymorphnukleäre Zellen, PMNs) im Rahmen dieser Erkrankungen ist der entscheidende Schritt der Organschädigung. Ziel dieses Projektes war es, die Regulation der PMN Migration in murinen Modellen zu charakterisieren. Zunächst untersuchten wir die Adhäsionsmoleküle der PMNs auf ihrem Weg durch die Lunge und charakterisierten deren jeweilige Expression intravasal, am Endothel anhaftend, interstitiell (nach der epithelialen Migration) und im Alveolarraum (nach der epithelialen Migration). Die Ergebnisse dieser Studie verwendeten wir in einigen folgenden Studien und diese tragen entscheidend zum Verständnis der PMN Migration bei. In vorherigen Studien untersuchten wir die Rolle des Chemokines stromal cell-derived (SDF-1) und dessen Rezeptoren CXCR4 und CXCR7 in der akuten pulmonalen Inflammation. Im Folgeprojekt evaluierten wir nun deren Bedeutung in der Peritonitis (steril und bakteriell ausgelöst). Die spezifische Blockade beider Rezeptoren zeigte beeindruckende Ergebnisse mit einer signifikant reduzierten PMN Migration in die verschiedenen Organe (Leber, Lunge, Darm) und Peritonealflüssigkeit und einer verminderten kapillären Leakage. In einer weiteren Studie evaluierten wir die den Effekt der beiden Rezeptoren auf die Bildung von Plättchen-Neutrophilen-Komplexen (PNCs) im inflammatorischen Setting. Wir konnten auch hier eine protektive Wirkung beider Rezeptoren aufzeigen und deren funktionelle Abhängigkeit vom AdenosinA2B-Rezeptor. Diesen Rezeptor haben wir im Rahmen der letzten DFG-Anträge detailliert untersucht. In den beiden Modellen der Peritonitis-assoziierten Sepsis untersuchen wir auch das Transmembrancytokin CX3CL1, welches die Adhäsion von Leukozyten fördert. Bei CX3CR1-/- Tieren zeigte sich eine signifikant größere PMN-Anzahl in der Peritoneallavage im Vergleich zu den Wildtyptieren. Auch die zugehörige Signalkaskade wurde evaluiert. In weiteren Studien untersuchten wir das Narkosegas Sevofluran, das mittlerweile auch für die Sedierung von Intensivpatienten geeignet ist und dessen Auswirkungen auf die PMN Migration. Das Narkosegas reduzierte die PMN Migration und die Ausbildung der Adhäsionsmoleküle auf PMNs in allen drei Lungenkompartimente, ist aber abhängig von einem funktionalen A2B-Rezeptor und wird gleichzeitig durch das Enzym Hämoxygenase-1 (HO-1) reguliert. Diese Erkenntnis ist wahrscheinlich von großer praktischer Bedeutung, da septische Patienten, für die eine Therapie mit Stimulation der HO-1 in Frage kommen würde, oft veränderte Adenosinlevel aufweisen und damit auch eine veränderte Regulation der Rezeptoren. Den Zusammenhang zwischen dem A2B-Rezeptor und der HO-1 detektierten wir im vorherigen DFG-Projekt. Im folgenden Projekt untersuchten wir den Einfluss des Narkosegases auf die Peritonitis-induzierte Sepsis, wo wir ebenfalls eindrucksvolle protektive Effekt aufzeigen konnten. Zusätzlich evaluierten wir den zugrundeliegenden Transkriptionsfaktor HIF1α. Die vorliegenden Ergebnisse zum Einfluss der extraneuronalen GABA-Rezeptoren auf die pulmonale Inflammation werden aktuell zur Publikation vorbereitet.

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