Molekulare Mechanismen der Reprogrammierung von Tumorzellen des GI-Trakts unter Laktatverstoffwechselung

• Antragsteller: Professor Dr. Heiner Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398809650

Als wichtiger Determinante des zellulären Phänotyps kommt dem Metabolismus auch in der Tumorgenese eine bedeutende Rolle zu. So trägt u.a. die metabolische Kompartimentierung und Symbiose zwischen Stroma- und Tumorzellen in einem heterogenen Ökosystem innerhalb solider und stromareicher Tumore (darunter das Pankreas- und Kolorektale Karzinom) massgeblich zur Phänotypausprägung und klonalen Diversität von Tumorzellen bei. Dies unterliegt dabei dem Einfluss extrinsischer Faktoren, wie der Glukose-/Sauerstoffversorgung sowie oxidativem Stress - vermittelt unter anderem durch die Transkriptionsfaktoren HIF1α, Nrf2 & ATF3. Eine wesentliche Manifestation dieser metabolischen Kompartimentierung/ Symbiose stellt der aerob-glykolytische (Warburg) Metabolismus und der Laktat-abhängige/oxPhos (reverse Warburg) Metabolismus dar. Hierbei wird in den beteiligten Zellen durch den Flux verschiedener Metaboliten (vor allem Laktat) nicht nur Biomasse und Energie transferiert, sondern auch Metabolite mit übergeordnetem Einfluss auf den Phänotyp. Dies beinhaltet eine direkte Wirkung auf Histon- und DNA-Modifikationen und dementsprechend auf das Epigenom. In Abhängigkeit hiervon manifestieren sich somit viele für die Tumormalignität entscheidenden Eigenschaften (Resistenz, Metastasierung), insbesondere im Auftreten von Zellklonen mit Stammzell-/Dormanzeigenschaften. Anbetracht der Tatsache, dass der reverse Warburg Metabolismus bei vielen Tumorentitäten mit einem fortgeschrittenen Stadium und schlechter Prognose assoziiert ist, kommt einem besseren Verständnis der oben genannten Zusammenhänge herausragende Bedeutung zu. Im vorliegenden Projekt sollen daher die diesbezüglichen Modalitäten und Vorgänge am Kolorektalen und Pankreaskarzinom eingehend untersucht werden. Dies erfolgt 1.) anhand verschiedener zellkulturbasierter Modelle und deren Charakterisierung hinsichtlich Metabolismus, Epigenetik und Phänotyp, 2.) anhand von Tumorgeweben aus Pankreaskarzinom (PDAC)- und Kolonkarzinompatienten zur Validierung der pathologischen Bedeutung, und 3.) anhand des Pdx1-Flp;FSF-KrasG12D/+; Trp53frt/+ (KPF) Mausmodells zur Validierung in vivo, da dieses PDAC-Modell sowohl die Kompartimentierung innerhalb eines stromareichen Tumors als auch die Frühphase der Karzinogenese am besten abbildet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen