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Projekt
Immunologische und zelluläre Basis der orbitalen Entzündung und Gewebeveränderung in einem Mausmodell für Endokrine Orbitopathie
Antragstellerin
Privatdozentin Dr. Utta Berchner-Pfannschmidt
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Förderung
Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398840251
Endokrine Orbitopathie (Graves‘ orbitopathy, GO) tritt als Folge einer Autoimmunität gegen den TSH Rezeptor (TSHR) bei Morbus Basedow auf. Eine Entzündung der orbitalen Muskeln zusammen mit Adipogenese und Ablagerung von Hyaluronan führt zur Remodellierung der orbitalen Gewebe, was zu Muskelfunktionsstörungen und/oder Protrusion der Augen (Proptose) mit erheblichen negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität führt. Die orbitale Erkrankung zeigt eine hohe Variabilität zwischen einzelnen Patienten in ihrer klinischen Darstellung (wie Entzündung, Myopathie und Adipogenese), deren Ursprung unklar ist. Bisherige Studien legen nahe, dass TSHR spezifische Autoantikörper und T-Zellen in Interaktion mit Orbitafibroblasten hauptsächlich für den Beginn der Erkrankung verantwortlich sind. Wir beschrieben kürzlich die Reproduzierbarkeit eines präklinischen Mausmodells für GO, welches auf Immunisierung von weiblichen BALB/c Mäusen mit einem für die humane TSHR-A-Untereinheit kodierenden Plasmid beruht. Wichtig ist, dass das Mausmodell einen ähnlichen Grad an Variabilität in der Orbitapathologie aufweist wie die Patienten. Unsere Studien identifizierten pro-inflammatorische Zytokine in den erkrankten Mäusen, die von TSHR spezifischen T-Zellen abstammen. Ein Vorteil des Modells ist, dass es uns erlaubt, die initialen Ereignisse in Krankheitsentstehung und -verlauf zu identifizieren, was bei Patienten nicht möglich ist. Unsere neuesten Experimente zeigen, dass frühe Zeitpunkte in der Orbitapathologie eine Akkumulation von T-Zellen im orbitalen Muskelgewebe beinhalten, während das orbitale Fettgewebe frei von Entzündungen bleibt. Wir postulieren, dass diese T-Zellen zusammen mit dem Zytokin-Milieu in den Muskel-Orbitafibroblasten differentielle Veränderungen der Zellaktivität verursachen, die begleitet von einer Hyaluronanablagerung in der Orbita entweder zu einer Expansion des Muskels oder des Fettgewebes führt. Wir schlagen vor, die frühen Ereignisse am Beginn der orbitalen Pathologie unter Verwendung von Zytokin-defizienten Mäusen zu untersuchen, um zu bestimmen, ob die verschiedenen klinischen Präsentationen der GO von bestimmten Zytokinmustern in der Orbita abhängig sind. Frühe Phasen-abhängige Signaturen der Krankheit in den Fibroblasten sollen über Genom-weites microarray profiling bestimmt werden. Weiterhin soll der Beitrag von B-Zellen und ihren Autoantikörpern zur Modulation des Krankheitsverlaufs an B-Zell-defizienten Tieren getestet werden. Schließlich beabsichtigen wir, die zeitliche und räumliche Abfolge der frühen entzündlichen Prozesse mittels serieller nicht-invasiver in vivo Magnetresonanztomographie zu verfolgen.Das langfristige Ziel dieser Arbeit ist ein Verständnis der initialen Schritte der Autoimmunität gegen TSHR bei Morbus Basedow und die daraus resultierende orbitale Pathogenese. Dies soll zur Identifizierung neuer Biomarker für die frühe klinische Diagnose sowie kritischer zellulärer und humoraler Faktoren in der Pathogenese führen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
