Immunologische und zelluläre Basis der orbitalen Entzündung und Gewebeveränderung in einem Mausmodell für Endokrine Orbitopathie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Endokrine Orbitopathie (EO) tritt als Folge einer Autoimmunität gegen den TSH Rezeptor (TSHR) bei Morbus Basedow auf. Eine Entzündung der orbitalen Muskeln zusammen mit Adipogenese und Ablagerung von Hyaluronan führt zur Remodellierung der orbitalen Gewebe, was zu Muskelfunktionsstörungen und / oder Protrusion der Augen (Proptose) mit erheblichen negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität führt. Die orbitale Erkrankung zeigt eine hohe Variabilität zwischen einzelnen Patienten in ihrer klinischen Darstellung (wie Entzündung, Myopathie und Adipogenese), deren Ursprung unklar ist. Bisherige Studien legen nahe, daß TSHR spezifische Autoantikörper und T-Zellen in Interaktion mit Orbitafibroblasten hauptsächlich für den Beginn der Erkrankung verantwortlich sind. Wir beschrieben zuvor die Reproduzierbarkeit eines präklinischen Mausmodells für EO, welches auf Immunisierung von weiblichen BALB/c Mäusen mit einem für die humane TSHR-A-Untereinheit kodierenden Plasmid beruht. Vorteil des Modells ist, daß es uns erlaubt, die initialen Ereignisse in Krankheitsentstehung und -verlauf zu identifizieren, was bei Patienten nicht möglich ist. In unseren Studien zeigte die Perfluorkohlenstoff-19F-MRT-basierte in vivo-Visualisierung von orbitalen Entzündungsinfiltraten wie Makrophagen das höchste Signifikanzniveau zur Unterscheidung zwischen EO- und Kontrollmäusen und die beste Korrelation mit dem etablierten Krankheitsscore. Unsere Längsschnittstudien deuten darauf hin, dass die anfänglichen und frühen Ereignisse der orbitalen Pathologie von Makrophagen und T-Zellen sowie einem Zytokinmilieu abhängen, das vor allem durch INF-γ und TNF-α gekennzeichnet ist. Darüber hinaus legen unsere Studie an orbitalen Gewebeproben von Patienten nahe, dass eine Interaktion von TNF-α-positiven M1 Makrophagen mit orbitalen Fibroblasten die Entzündung und Adipogenese im Verlauf der Erkrankung fördert. Wir untersuchten die stadienabhängigen Signaturen der Krankheit in den orbitalen Fibroblasten der Maus durch genomweite Microarray-Profiling. Die Veränderungen der verschiedenen Signalwege in den orbitalen Fibroblasten der Maus entsprechen dem Fortschreiten der Krankheit, mit einer anfänglichen entzündlichen Aktivierung der orbitalen Fibroblasten, gefolgt von einer erhöhten Proliferation und Adipogenese. Wir werden die anfänglichen und frühen Entzündungsereignisse bei der Entwicklung der orbitalen Pathologie anhand von Mäusen mit Zytokinmangel weiter untersuchen, um festzustellen, ob die verschiedenen klinischen Manifestationen von GO von spezifischen Zytokinmustern in der Orbita abhängen. Das langfristige Ziel dieser Arbeit ist ein Verständnis der initialen Schritte der Autoimmunität gegen TSHR bei Morbus Basedow und die daraus resultierende orbitale Pathogenese. Dies wird dazu beitragen, neue Biomarker für eine frühzeitige klinische Diagnose und Therapie zu identifizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Multimodal assessment of orbital immune cell infiltration and tissue remodeling during development of graves disease by 1H19F MRI. Magnetic Resonance in Medicine, 80(2), 711-718.
Flögel, Ulrich; Schlüter, Anke; Jacoby, Christoph; Temme, Sebastian; Banga, J. Paul; Eckstein, Anja; Schrader, Jürgen & Berchner‐Pfannschmidt, Utta
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42nd Annual Meeting of the European Thyroid Association. Budapest, Hungary. September 7–10, 2019. European Thyroid Journal, 8(1), 1-127.
Berchner-Pfannschmidt U., Plöhn S., Hose M., Curdt C., Horstmann M., Schlüter A., Michel L., Banga P.J., Hansen W. & Eckstein A.
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42nd Annual Meeting of the European Thyroid Association. Budapest, Hungary. September 7–10, 2019. European Thyroid Journal, 8(1), 1-127.
Görtz G.E., Schlüter A., Jesenek C., Horstmann M., Banga J.P., Brandau S., Eckstein A. & Berchner-Pfannschmidt U.
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Lessons from mouse models of Graves’ disease. Endocrine, 68(2), 265-270.
Eckstein, A.; Philipp, S.; Goertz, G.; Banga, J. P. & Berchner-Pfannschmidt, U.
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43rd Annual Meeting of the European Thyroid Association. Virtual Conference, September 4–7, 2021. European Thyroid Journal, 10(Suppl. 1), 1-56.
Philipp S., Horstmann M., Hose M., Daser A., Görtz G.E., Jesenek C., Banga J.P., Eckstein A., Berchner-Pfannschmidt U.
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Role of macrophage – fibroblast interaction for immunopathology of Graves` orbitopathy. Eur Thyroid J 2021;10 (suppl 1):1–5
Görtz G.E., Jesenek C., Horstmann M., Bruderek K., Philipp S., Eckstein A., Brandau S. & Berchner-Pfannschmidt U.
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TNF-α, CCL-2 and CCL-20 play an important role in an autoimmune hyperthyroid mouse model. Laryngo-Rhino-Otologie. Georg Thieme Verlag KG.
Daser, A.; Horstmann, M.; Philipp, S.; Görtz, G.-E.; Lang, S.; Mattheis, S.; Bechrakis, NE.; Banga, J.P.; Eckstein, A. & Berchner-Pfannschmidt, U.
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An Early Wave of Macrophage Infiltration Intertwined with Antigen-Specific Proinflammatory T Cells and Browning of Adipose Tissue Characterizes the Onset of Orbital Inflammation in a Mouse Model of Graves' Orbitopathy. Thyroid®, 32(3), 283-293.
Philipp, Svenja; Horstmann, Mareike; Hose, Matthias; Daser, Anke; Görtz, Gina-Eva; Jesenek, Christoph; Flögel, Ulrich; Hansen, Wiebke; Bechrakis, Nikolaos; Banga, Jasvinder Paul S.; Eckstein, Anja & Berchner-Pfannschmidt, Utta
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Macrophage-Orbital Fibroblast Interaction and Hypoxia Promote Inflammation and Adipogenesis in Graves’ Orbitopathy. Endocrinology, 164(2).
Görtz, Gina-Eva; Philipp, Svenja; Bruderek, Kirsten; Jesenek, Christoph; Horstmann, Mareike; Henning, Yoshiyuki; Oeverhaus, Michael; Daser, Anke; Bechrakis, Nikolaos E.; Eckstein, Anja; Brandau, Sven & Berchner-Pfannschmidt, Utta
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Macrophage-orbital fibroblasts interaction in context of hypoxic signaling for inflammatory processes during graves' orbitopathy. Endocrine Abstracts.
Gortz, Gina-Eva; Eckstein, Anja; Jesenek, Christoph; Horstmann, Mareike; Philipp, Svenja; Bruderek, Kirsten; Oeverhaus, Michael; Daser, Anke; Bechrakis, Nikolaos; Brandau, Sven & Berchner-Pfannschmidt, Utta
