Einfluss von Geschlecht auf epigenetische Veränderungen verursacht durch Nikotin im abdominalen Aortenaneurysma

• Antragsteller: Dr. Joscha Udo Nikolaus Mulorz
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398906357

Das abdominelle Aortenaneurysma (AAA) stellt ein komplexes und für Patienten oft schwerwiegendes Krankheitsbild dar. Da es bisher keine konservativen Therapieoptionen gibt ist es wichtig, die zu Grunde liegende Pathogenese und den Einfluss von intrinsischen und extrinsischen Faktoren zu verstehen. Rauchen gilt hierbei als einer der Hauptrisikofaktoren für die Aneurysma-Entwicklung, wobei das im Zigarettenrauch enthaltene Nikotin maßgeblich scheint. Nikotin nimmt nicht nur Einfluss auf inflammatorische Prozesse die das Aneurysma-Wachstum begünstigen, sondern ist auch in der Lage epigenetische Regulationsmechanismen zu beeinflussen. Dies umfasst neben Veränderungen von kleinen, nicht codierenden RNA’s (microRNA’s), welche die Genexpression regulieren, insbesondere auch chemische Modifikationen an bestimmten Regionen der DNA mittels Methylierung. Dadurch können Gene aktiviert oder supprimiert werde. Während Rauchen bzw. Nikotinexposition als Risikofaktor für die Aneurysma-Entwicklung gelten, scheint weibliches Geschlecht einen protektiven Einfluss zu haben. Dies wird unter anderem auf geschlechterabhängige Unterschiede im Östrogenhaushalt zurückgeführt, da beispielsweise Frauen nach der Menopause vermehrt an AAA erkranken. Es wurde gezeigt, dass Östrogene pro-inflammatorische vaskuläre Prozesse abschwächen und ebenfalls epigenetische Regulationsmechanismen beeinflussen können. Hierbei stehen sie den Effekten von Nikotin teilweise gegenüber. Der protektive Einfluss von Östrogen bzw. weiblichen Geschlecht auf die Aneurysma-Entwicklung wurde bereits in Tiermodellen gezeigt, wobei vorläufige Daten aus dem Gastlabor nahelegen, dass dieser auch unter Nikotineinfluss besteht. Ziel dieses Projektes ist es zu untersuchen, ob hierfür geschlechterabhängige Unterschiede epigenetischer Regulationsmechanismen in Reaktion auf Nikotin ursächlich sein könnten, wobei dieser Zusammenhang bisher noch nicht untersucht wurde. Um dieser Fragestellung nachzugehen, sollen weibliche und männliche Tiere mit Nikotin behandelt und die Aneurysma-Entwicklung anhand von zwei komplementären, murinen AAA-Modellen untersucht werden. Zusätzlich soll der Östrogenspiegel mittels Ovariektomie bzw. Östrogensupplementierung variiert werden. Auf diesem Weg sollen vor allem Unterschiede in der epigenetischen Regulierung von Genen, die bekanntermaßen durch Nikotin beeinflusst bzw. in der Entwicklung vom AAA bedeutsam sind, herausgearbeitet werden. Zusätzlich sollen Aneurysma-Morphologie, Aorten-Steifheit sowie Veränderungen von inflammatorischen Faktoren untersucht werden. Um zusätzliche Genabschnitte zu identifizieren, die unter Einfluss von Nikotin und Geschlecht unterschiedliche Methylierungsmuster aufweisen, ist zudem eine genom-weite Untersuchung mittels Illumina 450K Methylation BeadChip geplant.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Philip S. Tsao, Ph.D.