Zinkfingerprotein 276 als Bestandteil des Transkriptions-regulatorischen Netzwerks in Oligodendrozyten während Myelinisierung und Remyelinisierung im ZNS

• Antragstellerin: Dr. Melanie Küspert
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398960687

Im Nervensystem von Vertebraten ist die Bildung intakter Myelinscheiden für die schnelle Erregungsleitung und den Erhalt der axonalen Integrität unablässig. Zwei Typen Myelin-bildender Gliazellen - Schwann-Zellen des PNS und Oligodendrozyten des ZNS - sind verantwortlich für die Bildung dieser Strukturen. Die Differenzierung dieser Zellen wird durch spezifische Transkriptions-regulatorische Netzwerke kontrolliert. Im beantragten Projekt werde ich die Rolle des noch uncharakterisierten Transkriptionsfaktors Zinkfingerprotein 276 (Zfp276) während Myelinisierung und Remyelinisierung im ZNS untersuchen. Zfp276 habe ich nach Auswertung aktueller Transkriptom- und ChIP-Seq-Analysen als potentielles Zielgen von Sox10 identifiziert, einem der wichtigsten transkriptionellen Regulatoren der Myelinisierung im ZNS und PNS. An Mäusen, in welchen eine Oligodendrozyten-spezifische konditionale Deletion von Zfp276 vorliegt, werde ich eine detaillierte phänotypische Analyse des ZNS-Gewebes mit Hilfe von histologischen, immunhistochemischen und ultra-strukturellen Methoden durchführen. Veränderungen in der Remyelinisierungs-Effizienz nach Verlust oder Zunahme der Zfp276-Funktion werde ich mit Hilfe der organotypischen Gewebekultur-Methode untersuchen. Zusätzliche Experimente an primären oligo-dendroglialen Zellen werden diese Analysen vervollständigen und dabei helfen, molekulare Funktionen von Zfp276 während der Oligodendrozytendifferenzierung aufzuklären. Globale Expressionsanalysen und Untersuchungen zur Bindung von Zfp276 an spezifische genomische Regionen werden regulatorische Zielgene und Signalwege identifizieren, die seine Funktionen während der Oligodendrozytendifferenzierung vermitteln. Die vergleichende Analyse meiner Sequenzierungsdaten mit bereits publizierten RNA-Seq- und ChIP-Seq-Datensätzen für Schlüsselregulatoren der ZNS-Myelinisierung wie Sox10 und Olig2 wird eine Eingliederung von Zfp276 in das Transkriptions-regulatorische Netzwerk in Oligodendrozyten ermöglichen und dabei helfen, sowohl Regulatoren der Zfp276-Expression als auch Interaktionspartner zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen