Zinkfingerprotein 276 als Bestandteil des Transkriptions-regulatorischen Netzwerks in Oligodendrozyten während Myelinisierung und Remyelinisierung im ZNS
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die effiziente und schnelle Signalübertragung im zentralen Nervensystem (ZNS) beruht auf der Isolierung neuronaler Axone durch spezialisierte Gliazellen, den myelinisierenden Oligodendrozyten. Die Reifung der Oligodendrozyten und die Myelinisierung neuronaler Axone werden durch ein ausgeklügeltes transkriptionsregulatorisches Netzwerk streng kontrolliert. In diesem Projekt haben wir regulatorische Funktionen eines in diesem Kontext zuvor noch nicht untersuchten transkriptionellen Regulators, Zfp276, in den genannten Prozessen aufgedeckt. Zfp276 wird spezifisch in reifen Oligodendrozyten exprimiert und steht unter der Kontrolle von Sox10, einem Schlüssel-Regulator der Oligodendrozytenreifung und zentralnervöser Myelinisierung. Wir fanden heraus, dass nach Deletion von Sox10 im ZNS in Mäusen die Zfp276-Expression dramatisch abnimmt, was auf seine Abhängigkeit von Sox10 hinweist. Zusätzlich war Sox10 in der Lage, eine neu identifizierte regulatorische Region innerhalb des Zfp276-Gens zu aktivieren und dessen Expression dadurch zu steigern. Um die Funktionen von Zfp276 während der Myelinisierung im ZNS zu verstehen, untersuchten wir Mäuse, in denen die Zfp276-Expression spezifisch in Oligodendrozyten und deren Vorläufern unterbunden wurde. In diesen Mäusen beobachteten wir eine Verzögerung der zentralnervösen Myelinisierung, insbesondere während der früh-postnatalen Stadien, was auf eine positive Rolle von Zfp276 bei der Regulation der Oligodendrozytenreifung hinweist. Zusätzlich zeigten Zellkulturversuche, dass eine Überexpression von Zfp276 in Oligodendrozytenvorläufern zu einer schnelleren Differenzierung und einer Verringerung ihrer Zellteilungsrate führt. Weitere Untersuchungen ergaben, dass Zfp276 die Expression von Genen hemmt, die mit der Aufrechterhaltung eines unreifen Zustandes assoziiert sind, ohne die Expression von Genen, die mit der Myelinbildung zusammenhängen, zu beeinflussen. Mechanistisch entfaltet Zfp276 seine Wirkung, indem es direkt an spezifische Bindestellen innerhalb regulatorischer Regionen seiner Zielgene bindet und zusammen mit seinem Interaktionspartner Zeb2 die Aktivierung der Genexpression durch Sox10 unterdrückt. In diesem Projekt wurde Zfp276 als ein neuer Regulator der Oligodendrozytenreifung und Myelinisierung im ZNS identifiziert und sein Wirkmechanismus näher untersucht. Durch Regulation des Gleichgewichts zwischen Proliferation und Differenzierung der Oligodendrozytenvorläufer erlaubt Zfp276 den rechtzeitigen Beginn der Myelinisierung. Das Verständnis der komplexen regulatorischen Mechanismen, die zur korrekten Myelinisierung des ZNS beitragen, ist entscheidend für die Entwicklung von Therapien bei Störungen der Myelinisierung, wie etwa Multiple Sklerose und Leukodystrophien. Die Identifizierung von Zfp276 als neuem Regulator in diesem Prozess eröffnet neue Wege für therapeutische Interventionen und unterstreicht die Bedeutung der transkriptionellen Regulation in der Entwicklung und Funktion des Nervensystems.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Crazy Little Thing Called Sox—New Insights in Oligodendroglial Sox Protein Function. International Journal of Molecular Sciences, 20(11), 2713.
Wittstatt, Jan; Reiprich, Simone & Küspert, Melanie
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15th European Meeting on Glial Cells in Health and Disease (Marseille, France, July 5–9 2021): Title: “Zinc-finger transcription factor Zfp276 acts as a novel regulator of oligodendroglial differentiation”
Tim Aberl
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Transcription factor Zfp276 drives oligodendroglial differentiation and myelination by switching off the progenitor cell program. Nucleic Acids Research, 50(4), 1951-1968.
Aberle, Tim; Piefke, Sandra; Hillgärtner, Simone; Tamm, Ernst R.; Wegner, Michael & Küspert, Melanie
