Mechanismen der pathologisch aktivierten CBM-Signalübertragung in entzündlicher Hauterkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Ruland
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398964529

Hauptziel des Projekts ist die Aufklärung der Mechanismen, mittels der eine veränderte CARD14-Funktion und eine aktivierte BCL10/MALT1-Signalübertragung die Pathogenese entzündlicher Hauterkrankungen treiben. Wir haben dazu eine Reihe neuer Mausmodelle entwickelt, die es uns erlauben, die an der CARD/BCL10/MALT1- (CBM-) Signalübertragung beteiligten Komponenten in Keratinozyten sowohl in vitro als auch in vivo kontrolliert zu aktivieren oder inaktiveren. Wir werden diese Modelle verwenden um folgende Fragestellungen zu untersuchen.Ziel (1): Wir möchten untersuchen, ob die durch CARD14-Varianten ausgelöste, konstitutive Aktivierung der CBM-Signalübertragung ausreicht um eine entzündliche Hauterkrankung zu induzieren. Parallel dazu werden wir CARD11-Varianten einsetzen um eine kontrollierte CBM-Aktivierung hervorzurufen. Die Phänotypen der jeweiligen Erkrankungen werden wir detailliert untersuchen und feststellen, ob die CARD14-Varianten ausschließlich über BCL10 und MALT1 signalisieren oder in Keratinozyten auch CBM-unabhängige Signalwege ansprechen.Ziel (2): Weiterhin sollen in vitro und in vivo die molekularen und zellulären Auswirkungen einer konstitutiven CBM-Signalübertragung in Keratinozyten analysiert werden um Aufschluss darüber zu erhalten, auf welche Weise dieser Signalweg die Aktivierung von Keratinozyten und Hautentzündung treibt. Dabei möchten wir insbesondere untersuchen, welche Signalwege durch CARD14-Varianten aktiviert werden und welche Faktoren durch die veränderten Keratinozyten in vivo sekretiert werden.Ziel (3): Wir möchten ferner die Keratinozyten-spezifische Funktion der CBM-Signalübertragung in einem chemisch (durch Imiquimod) induzierten, Psoriasis-ähnlichen Krankheitsmodell untersuchen um allgemeine Funktionen dieses Signalwegs zu untersuchen, die über die Aktivierung der CARD14-Signalübertragung hinausgehen.Ziel (4): Die Validierung unserer Ergebnisse wird anschließend in Proben von Psoriasispatienten durchgeführt werden. Wir werden hierbei insbesondere untersuchen, ob in Verbindung stehende Signalwege oder spezifische Zielmoleküle des aktivierten CBM-Signalwegs in der humanen Psoriasis differenziell reguliert sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen