Analyse der physiologischen APP Funktionen: als löslicher Ligand und/oder als synaptisches Zelladhäsionsmolekül
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) hat neben seiner pathogenen Funktion als Vorläuferprotein des b-Amyloidpeptids (Ab), eine wichtige physiologische Funktion bei der Entwicklung des Nervensystems, der neuronalen Morphologie und der synaptischen Plastizität. Im Rahmen dieses Antrags zeigen wir überzeugend, dass diese Funktionen teils auf APPsα als Ligand und teilweise auf die Funktion von APP als synaptisches Adhäsionsprotein zurückzuführen sind. So konnten wir zeigen, dass APP und die paralogen Proteine APLP1 und APLP2 (APLPs) in Form von Dimeren an Synapsen auftreten. Unter Verwendung eines heterologen Synapsen-Assays konnten wir zeigen, dass APP- Familienmitglieder neben der prä- auch eine postsynaptische Differenzierung induzieren können und dass diese Differenzierungsprozesse auf der Bildung von APP-Trans-Dimeren beruhen. Letzteres konnte wir überzeugend durch APP-Varianten zeigen, welche die Sekretion von APPs unterdrücken (APPΔS622). Neu generierte Knockin-Mäuse mit dieser APPΔS622-Mutation zeigen erwartungsgemäß eine erheblich verminderte APPs-Sekretion. Nach Rückkreuzung auf einen APLP2 Hintergrund wurde im Gegensatz zu APP/APLP2-DKO Mäusen keine frühe postnatale Letalität, sowie keine signifikante Veränderung der Synapsendichte beobachtet. Allerdings zeigten die Tiere eine reduzierte Langzeitpotenzierung (LTP), was auf eine wichtige Rolle von endogen produziertem APPsa für die synaptische Plastizität hinweist. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass APP durch transsynaptische Dimerisierung sowohl die prä- als auch die postsynaptische Differenzierung fördert und dass APPΔS622-Knockin Mäuse erhebliche Beeinträchtigungen der synaptischen Plastizität aufweisen, jedoch bei weitgehend normaler, basaler synaptischen Transmission. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um das Wechselspiel zwischen APP, APPs und anderen synaptischen Adhäsionsmolekülen und Rezeptoren besser zu verstehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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APPsα rescues impaired Ca2+homeostasis in APP- and APLP2-deficient hippocampal neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(26).
Ludewig, Susann; Herrmann, Ulrike; Michaelsen-Preusse, Kristin; Metzdorf, Kristin; Just, Jennifer; Bold, Charlotte; Müller, Ulrike C. & Korte, Martin
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Fe65: A Scaffolding Protein of Actin Regulators. Cells, 10(7), 1599.
Augustin, Vanessa & Kins, Stefan
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Loss of all three APP family members during development impairs synaptic function and plasticity, disrupts learning, and causes an autism‐like phenotype. The EMBO Journal, 40(12).
Steubler, Vicky; Erdinger, Susanne; Back, Michaela K.; Ludewig, Susann; Fässler, Dominique; Richter, Max; Han, Kang; Slomianka, Lutz; Amrein, Irmgard; von Engelhardt, Jakob; Wolfer, David P.; Korte, Martin & Müller, Ulrike C.
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Lack of APLP1 leads to subtle alterations in neuronal morphology but does not affect learning and memory. Frontiers in Molecular Neuroscience, 15.
Erdinger, Susanne; Amrein, Irmgard; Back, Michaela; Ludewig, Susann; Korte, Martin; von Engelhardt, Jakob; Wolfer, David P. & Müller, Ulrike C.
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APP family member dimeric complexes are formed predominantly in synaptic compartments. Cell & Bioscience, 13(1).
Schilling, Sandra; August, Alexander; Meleux, Mathieu; Conradt, Carolin; Tremmel, Luisa M.; Teigler, Sandra; Adam, Virginie; Müller, Ulrike C.; Koo, Edward H.; Kins, Stefan & Eggert, Simone
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Differential effects of familial Alzheimer’s disease-causing mutations on amyloid precursor protein (APP) trafficking, proteolytic conversion, and synaptogenic activity. Acta Neuropathologica Communications, 11(1).
Schilling, Sandra; Pradhan, Ajay; Heesch, Amelie; Helbig, Andrea; Blennow, Kaj; Koch, Christian; Bertgen, Lea; Koo, Edward H.; Brinkmalm, Gunnar; Zetterberg, Henrik; Kins, Stefan & Eggert, Simone
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Zinc and copper effect mechanical cell adhesion properties of the amyloid precursor protein. Biological Chemistry, 405(11-12), 701-710.
August, Alexander; Hartmann, Sabrina; Schilling, Sandra; Müller-Renno, Christine; Begic, Tarik; Pierik, Antonio J.; Ziegler, Christiane & Kins, Stefan
