Pruritus bei systemischen Erkrankungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Steffen Koschmieder; Professor Andreas Emanuel Kremer, Ph.D.; Professorin Dr. Barbara Namer
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Anatomie und Physiologie ; Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 350193106

Chronischer Pruritus ist ein belastendes Symptom zahlreicher systemischer Krankheiten wie hepatobiliärer Erkrankungen, chronischer Niereninsuffizienz und myeloproliferativer Neoplasien. Die therapeutische Optionen sind limitiert aufgrund eines mangelnden Verständnisses zugrundeliegender molekularer Mechanismen. In Sera cholestatischer Patienten konnten wir Lysophosphatidsäure (LPA) als Aktivator muriner Kulturen aus Hinterstrangganglien identifizieren. In der ersten Förderungsperiode untersuchten wir LPA-mediierte Effekte im Menschen. Intrakutane Mikroinjektionen mit LPA lösten brennenden Schmerz aus, während eine fokale LPA-Applikation mittels inaktivierter Cowhage Stacheln ein mildes Jucken hervorrief. Extrazelluläres LPA wird größtenteils durch die Lysophospholipase Autotaxin synthetisiert. Die ATX-Aktivität korrelierte in cholestatischen Patienten mit der Juckreizintensität und teils mit anti-pruriginösen Therapieansprechen. Wenngleich diese Daten eine wichtige Rolle der ATX-LPA-Achse bei hepatischem Pruritus andeuten, bleiben mehrere Fragen ungeklärt.In der zweiten Förderperiode werden wir das divergierende Empfinden nach intradermaler Injektion und fokaler Applikation adressieren. Dies könnte mittels Spatial Contrast Theorie erklärt werden oder alternativ durch eine reduzierte epidermale Nervenfaserdichte oder veränderte LPA-Rezeptor Expression. Neben der ATX-LPA-Achse könnten auch Gallensäuren zum hepatischen Pruritus beitragen. Unsere und andere Gruppen konnten den mas-related G protein-coupled receptor X4 (MRPPRX4) als neuen Gallensäurerezeptor identifizieren. Wir werden einen möglichen Einfluss des MRGPRX4 in Gallensäure-induziertem Pruritus und neuronaler Aktivierung im Menschen untersuchen. Eine elektrische Stimulation mittels Halbsinus- und Sinuswellen verursachte Jucken nur in cholestatischen Patienten mit Pruritus. Das Schmerzempfinden war zwischen Patienten mit und ohne Pruritus vergleichbar. Neben den molekularen Mechanismen hat dieses Projekt einen starken translationalen Fokus auf Patienten und zielt darauf ab, die pathophysiologischen Mechanismen bei chronischem Pruritus besser zu verstehen. Hierzu werden wir eine zweite Patientenkohorte mit systemischem Pruritus bei myeloproliferativen Neoplasien einschließen. Das klinische Profil des hepatischen und hämatologischen Pruritus soll mittels psychophysikalischer Analysen der somatosensorischen Funktionen und longitudinalen Veränderungen charakterisiert werden. Mittels Hautbiopsien werden wir dermale mikrobielle Spezies, Genexpressions- und strukturelle (epi)dermale Veränderungen identifizieren, die mit Pruritus assoziiert sind. In Patienten mit unterschiedlicher Intensität des hepatischen Pruritus werden wir zugehörige elektrophysiologische Prurizeptor/Nozizeptor Entladungsmuster eingehend untersuchen und mit gesunden Kontrollen vergleichen. Schließlich soll die ATX-LPA-Achse in Keratinozyten, Immunzellen, sensorischen Neuronen und entsprechenden Co-Kulturen validiert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2690: Translationale Pruritusforschung
• Internationaler Bezug: Schweiz