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Projekt
Manipulation des ziliären WNT-Signalwegs zur Verbesserung der Entwicklung und Reifung des retinalen Pigmentepithels in vivo und in vitro
Antragstellerin
Professorin Dr. Helen May-Simera, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Entwicklungsbiologie
Entwicklungsbiologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399364546
Mehr als 733 Millionen Menschen weltweit leiden unter eingeschränktem Sehen und die Kosten dieser augenbezogenen Erkrankungen betragen mehr als 2.3 Billionen Euro jährlich. Das Vertebratenauge enthält eine Vielzahl an ziliierten Zelltypen, von denen die bekanntesten die lichtsensitiven Photorezeptoren in der äußeren Retina sind. Jedoch spielen wahrscheinlich auch viele andere ziliierte okulare Zelltypen eine Rolle in der großen Anzahl der syndromischen und nicht-syndromischen Augenerkrankungen. Von besonderer Bedeutung ist das retinale Pigmentepithel (RPE), eine ziliierte Einzelschicht, welches die Retina versorgt und essentiell für die Phototransduktion ist. Wir konnten zeigen, dass das Primärzilium notwendig für die Regulation des WNT-Signalweges während der Entwicklung und Reifung des RPE ist und wahrscheinlich zur Progression des Phänotyp beiträgt.Es gibt zur Zeit weder Behandlungsmöglichkeiten für zilien-assoziierte retinale Degenerationen noch ist es klar, in welchem Ausmaß defekte Zilien in anderen Zellen zur Krankheitsentstehung beitragen. Unser langfristiges Ziel ist die Identifikation von zellbasierten Therapien, die der neuroretinalen Degeneration in Patienten mit zilien-assoziierten Erkrankungen entgegenwirken. Unser Ziel für diesen Antrag ist die Manipulation des ziliären WNT-Signalwegs zur Verbesserung der Entwicklung und Reifung des retinalen Pigmentepithels. Wir werden pharmokologisch aktive Substanzen testen, die dem Effekt des gestörten ziliären WNT-Signalwegs im RPE entgegenwirken und das Ausmaß der retinalen Degeneration in vivo reduzieren. Außerdem wollen wir dieses Wissen nutzen, um die Differenzierung von iPS-abgeleitetem RPE in vitro sowohl in Monokulturen als auch in 3D-Organoiden zu verbessern. Unsere Zielsetzung besteht aus folgendem: Ziel 1: In vitro Applikation von möglichen Substanzen zur Verbesserung von iPS-abgeleitetem RPEZiel 2: In vivo Applikation von möglichen Substanzen zur Reduktion von okulären Ziliendefekten im RPEZiel 3: Charakterisierung von augen-organoidem RPE in Kontroll- und Mutanten-Organoiden aus iPS-abgeleiteten Hirn-OrganoidenUnsere zentrale Hypothese ist die Verbesserung der Reifung des RPE in vivo und in vitro im Kontroll- und Krankheitszustand durch pharmakologische Manipulation des zilien-vermittelten WNT-Signalwegs. Unsere Hypothese basiert auf bereits publizierten und vorläufigen Daten, in denen unter anderem wir Defekte im WNT-Signalweg während der Reifung des RPE in Ziliopathie-Modellen und die durch pharmakologische Inhibition des WNT-Signalwegs hervorgerufene Verbesserung der zilienbezogenen WNT-Defekte in anderen Systemen zeigen konnten.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
