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Projekt
Müllerzellen als Zielzellen einer Genergänzungstherapie zur Dämpfung der Komplementaktivität in einem Mausmodell für Morbus Stargardt Typ 1
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Antje Grosche; Dr. Diana Pauly
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Förderung
Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399392938
Obwohl die Retina immunprivilegiert ist, exprimieren retinale Zellen Bestandteile des Komplementsystems (KS). Eine Überaktivierung des retinalen KS und eine damit verbundene neuronenschädigende Entzündung wird durch Lipofuszin-Ablagerungen bei der erblichen retinalen Dystrophie (ERD), Morbus Stargardt Typ 1 (STGD1), hervorgerufen. An STGD1 erkranken junge Erwachsene, wobei die Pathologie durch Mutationen im ATP binding cassette subfamily A member 4 (ABCA4) Gen verursacht wird. Wir konnten zeigen, dass der wichtigste Inhibitor des KS, Komplementfaktor H (KFH), vor allem im Pigmentepithel, in Mikroglia und in vaskulären Zellen exprimiert wird, während der einzig bekannte Aktivator des KS, Properdin (KFP), primär in Müllerzellen, Mikroglia und Neuronen nachweisbar war. In dem murinen ABCA4-/- Modell für STGD1, fanden wir im Vergleich zu Kontrolltieren eine verstärkte Expression von Komplementfaktoren in allen retinalen Zelltypen.Entsprechend könnte es ein genunabhängiger Therapie¬ansatz für ERD-Patienten (einschließlich STGD1) mit komplexer oder unbekannter Genetik (ca. 25% STGD und ~40-50% aller ERD Patienten) sein, die Balance der physiologischen retinalen KS-Aktivität wiederherzustellen. Klinische Studien, bei denen das KS durch wiederholte intravitreale Injektion von rekombinanten Proteinen und therapeutischen Antikörpern beeinflusst wird, lieferten erste positive Daten und unterstützen unsere Hypothese. Wir wollen eine langfristig wirksame Gen-Additionstherapie entwickeln, die das retinale KS durch Expression von mini-FH (trunkiertes CFH) oder einem Antikörperfragment, spezifisch für KFP, dämpft. Die Expression exogener Proteine kann retinale Zellen (z.B. Photorezeptoren) stressen. Deshalb sehen wir Müllerglia als ideale Zielzellen für einen Gen-Additionsansatz, da sie (i) eine hohe intrinsische Sekretionsaktivität haben, (ii) groß sind und mit allen retinalen Zelltypen im engen Kontakt stehen, so dass durch sie sekretierte Proteine alle retinalen Subkompartimente erreichen, (iii) durch vergleichsweise sichere intravitreale Injektionen gut erreichbar sind und (iv) selbst große Mengen von Komplementaktivatoren exprimieren und somit die retinale KS-Homöostase mitregulieren. Mit den im Projekt generierten adeno-assoziierten viralen Vektoren für die Müllerzell-spezifische Expression der therapeutischen Proteine werden wir ABCA4-/--Mäuse behandeln und untersuchen, ob so das KS gedämpft, damit der Krankheitsverlauf gestoppt und die Müllerzellphysiologie positiv beeinflusst wird. Die detaillierte Charakterisierung der komplement-modulatorischen Ansätze im STGD1-Modell auf zelltyp-spezifischer Ebene ist hochinnovativ und könnte zu einem Überdenken aktuell in klinischen Tests befindlicher Therapien führen. Letztlich hoffen wir, dass STGD- und generell ERD-Patienten, die nicht für einen Genkorrekturansatz in Frage kommen, von dem so neu entwickelten therapeutischen Mitteln profitieren werden.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
