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Projekt
Programmierung retinaler Müller Gliazellen zur Unterstützung neuronalen Überlebens bei Netzhautdegenration
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Cornelia Deeg; Dr. Stefanie M. Hauck
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399415314
Erbliche Netzhautdystrophien (EN) sind seltene Erkrankungen der Netzhaut die eine Degeneration der Photorezeptoren zur Folge haben und damit progrediente Visusverluste bis hin zur Erblindung der betroffenen Patienten verursachen. Die zugrundeliegenden Mutationen sind sehr komplex und können über 200 verschiedene Gene betreffen. Da nur eine kleine Anzahl dieser Gene direkt in Zapfen exprimiert sind, während andererseits die Zapfen für das Tageslichtsehen verantwortlich sind, ist der Funktionserhalt der Zapfen ein vordringliches therapeutisches Anliegen. Es wurden bereits viele neuroprotektive Substanzen, die der Photorezeptordegeneration entgegenwirken, identifiziert. Die Mehrzahl dieser aktiven Faktoren werden in der gesunden Netzhaut von den Müllergliazellen (RMG), den Hauptgliazellen der Netzhaut, die für lebenslangen Funktionserhalt der Photorezeptoren sorgen, bereitgestellt. Im Erkrankungsfall durch EN ist diese netzhauteigene Neuroprotektion jedoch nicht ausreichend, und unsere Hypothese ist, dass ein Verstärken der neuroprotektiven Eigenschaften der RMG das Überleben der Photorezeptoren verlängert und damit die Netzhautfunktion bei EN erhalten werden kann.Wir planen die positiven Eigenschaften der RMG durch CRISPR7(d)Cas9-vemittelte Genaktivierung zu verstärken, und gleichzeitig mögliche gliotische oder immunologische Reaktionen der Zellen zu supprimieren um somit die in der Netzhaut vorhandenen RMG in einen neuroprotektiven Phänotyp umzuprogrammieren. Wir werden uns auf die Aktivierung der Expression von vier verschiedenen neurotrophen Faktoren konzentrieren, nämlich CNTF und GDNF, die sich beide bislang als die effektivsten neurotrophen Faktoren für Photorezeptoren erwiesen haben. Darüber hinaus werden wir CXCL10 untersuchen, ein neuer neuroprotektiver Faktor der von RMG sekretiert wird. Schließlich werden wir auch die Expression von RdCVF aktivieren, ein Protein das normalerweise nur von Stäbchen sekretiert wird, und das gezielt Zapfen schützt, jedoch normalerweise nicht von RMG exprimiert wird. Für unsere Arbeiten werden wir sowohl frisch aus der Schweinenetzhaut isolierte RMG nutzen, sowie organotypische Netzhaut-Explantatkulturen, um die RMG direkt im intakten Gewebe zu targetieren. Damit entwickeln wir ein völlig neues therapeutisches Konzept das sich unabhängig von der zugrunde liegenden Mutation auf alle EN Patienten anwenden lässt, und darüber hinaus die fragilen Photorezeptoren erhält, bevor eine korrigierende oder supplementierende Gentherapie verfügbar wird. Weiterhin öffnet sich damit die Möglichkeit auch bei Patienten, die aufgrund von Mutationen bereits alle Stäbchen verloren haben, und damit keine korrigierende Gentherapie mehr empfangen können, die noch vorhandenen Zapfen, und damit das Tageslichtsehen zu schützen. Über EN hinaus, könnte dieses neue therapeutische Konzept auch auf andere degenerative Erkrankungen der Netzhaut, zB Glaucom, altersabhängige Makuladegeneration und diabetische Retinopathie Anwendung finden.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
