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Projekt
3D-Gehirnorganoide mit augenähnlichen Strukturen zur Modellierung von frühkindlichen Netzhautdystrophien
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Jay Gopalakrishnan, Ph.D.; Dr. Kerstin Nagel-Wolfrum
Fachliche Zuordnung
Entwicklungsneurobiologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399443882
Angeborene Netzhauterkrankungen, einschließlich der Leber'sche kongenitale Amaurose (LCA)/ frühkindliche Netzhautdystrophie und der Okulokutane Albinismus (OCA), sind vererbte Netzhauterkrankungen, von denen jedes Jahr etwa 150 Neugeborene weltweit betroffen sind. Diese angeborenen Netzhauterkrankungen treten bereits zu einem frühen Zeitpunkt der retinalen Entwicklung auf, wobei die Pathomechanismen, die zur Krankheit führen, bislang noch unbekannt sind. Für die Entwicklung therapeutischer Strategien ist die Aufklärung der zellulären Pathomechanismen in einem krankheitsrelevanten experimentellen System essentiell. Zur Zeit fehlen jedoch experimentelle Modelle, die die frühe Retinogenese aus dem sich entwickelnden Vorderhirn physiologisch rekapitulieren. In der ersten Förderperiode des Schwerpunktprogramms SPP 21 wurden unsere Arbeiten zur „Generierung von 3D-Gehirnorganoide mit augenähnlichen Strukturen zur Modellierung und Validierung von Therapiestrategien für neuronale Degenerationen (OVB-Organoide)“ unterstützt. Hierbei konnten wir eine robuste OVB-Organoid-Kultivierungsmethode entwickeln. In der nächsten Förderperiode werden wir zunächst die Entwicklungsmechanismen von LCA und OCA mit Hilfe von patientenspezifischen OVB-Organoiden modellieren und anschließend an diesen Modellen die Wirksamkeit von pharmakologischen Wirkstoffen (TRIDs) und viraler Genaddition untersuchen.Hierfür haben wir in Zusammenarbeit mit Humangenetikern Patienten identifiziert, die Mutationen in SPATA7, Cep290 (verursacht LCA) und HPS1 (verursacht OCA) tragen. Diese Mutationen führen zu nicht-syndromalen Erkrankungen, d. h. die Mutationen beeinträchtigen nicht den Entwicklungsprozess des Gehirns, sondern nur die Entwicklung der Netzhaut.Im vorliegenden Projekt, werden wir unser interdisziplinäres Fachwissen vereinen, um die deregulierten zellulären Signalwege bei den ausgewählten Erkrankungen in patientenspezifischen OVB-Organoiden zu entschlüsseln und um die Effizienz von möglichen Gen-basierten Therapien zu untersuchen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir:1. vaskularisierte OVB-Organoide (v-OVB-Organoide) entwickeln, um über die längere Kultivierung der Organoide, die bessere Differenzierung von retinalen Zellen, insbesondere von Photorezeptorzellen, zu ermöglichen, 2. patientenspezifische v-OVB-Organoiden generieren, um die Pathophysiologie von LCA und OCA, verursacht durch Mutationen in SPATA7-, Cep290- bzw. HPS1 zu entschlüsseln,3. die Wirksamkeit von Gen-basierenden Therapiemöglichkeiten, wie das Überlesen von Nonsense-Mutationen durch TRIDs und viraler Genaddition, in den patientenspezifischen v-OVB-Organoiden untersuchen. Insgesamt werden wir mit unserer interdisziplinären Expertise und den neuartigen 3D-Gehirnorganoide mit augenähnlichen Strukturen deregulierte zelluläre Signalwege von retinalen Entwicklungsstörungen, die zu LCA und OCA führen, charakterisieren und mögliche Therapieoptionen identifizieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
