Identifizierung und Charakterisierung von Pruritus-Signalwegen in chronischer Hautentzündung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Homey; Professorin Dr. Ulrike Raap
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 350193106

Identifizierung und Charakterisierung von Pruritus-Signalwegen bei chronischen Hautentzündungen: Mikroben als exogene Treiber von JuckreizChronischer Pruritus ist ein schwerwiegendes klinisches Symptom mit einer hohen Prävalenz, dass die Lebensqualität signifikant reduziert und schwierig zu behandeln ist. Ein Problem für die Entwicklung von zielgerichteten Therapien liegt derzeit an fehlenden pathophysiologischen Konzepten. Das Ziel von Projekt #5 ist die genaue Charakterisierung von bekannten (IL-31/IL-31RA) und neuen Pruritus-Signalwegen bei chronischen Entzündungsprozessen der Haut. In der ersten Förderperiode konnten die Antragsteller erfolgreich Patienten mit atopischer Dermatitis (TH2), Lichen planus (TH1) und Psoriasis (TH17) als “Modelle” für entzündliche Hauterkrankungen mit Juckreiz inklusive Kontrollpersonen für eine Biomaterialsammlung rekrutieren (Gesamtzahl, n=171). Alle Individuen wurden klinisch charakterisiert, elektrisch stimuliert und Biomaterial (Haut, PBMCs, Plasma) gewonnen. Erstmals konnten wir eine transkriptomische “Pruritussignatur” bei atopischen Dermatitis Patienten aufdecken. Darüber hinaus haben wir IL-31 produzierende, zirkulierende Zellen als Teilmenge der CLA+ CRTH2+ CCR4+ TH2-Zellen identifiziert, die zur Effektor Gedächtniszellpopulation gehören. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass IL-31 die Differenzierung von Plasmablasten in vivo fördert. Basophile wurden von uns erstmals als TRPV1 positiv identifiziert, die durch IL-31 Stimulation TSLP freisetzen. Ferner konnten wir zeigen, dass Eosinophile von atopischen Dermatitis Patienten den Wachstumsfaktor Brain derived neurotrophic factor freisetzen und Neuritenwachstum induzieren. In der zweiten Förderperiode planen die Antragsteller, (1) die genaue Phänotypisierung von IL-31-produzierenden Zellen durchzuführen, (2) den Beitrag von verschiedenen IL-31RA+ Zelltypen bezüglich der Barrieredysfunktion, Entzündung, neuronalem Wachstum und Pruritus aufzudecken, (3) neue Pruritus-Signalwege bei chronisch entzündlichen Hauterkrankungen zu identifizieren sowie (4) die Rolle von Mikroben als exogene Auslöser von Juckreiz zu untersuchen. Wir folgen einem strukturierten experimentellen Pfad mit (a) der Analyse eigener oder öffentlicher Datensätze mittels Bioinformatik, (b) weiterer Untersuchungen mittels in-vitro-Modellen und (c) der Bestätigung und Validierung dieser Ergebnisse in vivo. Wir haben umfangreiche eigene und öffentliche Datensätze voranalysiert, haben während der ersten Förderperiode eine umfassende Biomaterialbank aufgebaut und werden zusätzliche Informationen aus longitudinalen Analysen von Transkriptomen sowie Mikrobiomen bei Patienten generieren sowie konditionierte Knockout (Il31ra)- und Reporter (Il31)-Mausmodelle zur Validierung nutzen. Zusammenfassend werden die Ergebnisse dieser Studie unser Verständnis von Pruritus-Signalwegen erweitern und Biomarker für chronischen Pruritus definieren, die in der Zukunft als therapeutische Ziele dienen können.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2690: Translationale Pruritusforschung