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Projekt
Studien am Schweinemodell für USH1C: Aufklärung der USH1C/Harmonin Funktion in der Retina und präklinische Anwendung von AAV-basierter Gentherapie im Auge
Antragsteller
Professor Dr. Nikolai Klymiuk; Professor Dr. Uwe Wolfrum
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399487434
Das Usher-Syndrom (USH) ist die häufigste vererbte Taubblindheit beim Menschen. Da es keine ausreichenden Tiermodelle für die okulare Komponente der Krankheit gibt, fehlt noch immer ein grundlegendes Verständnis der Pathomechanismen und eine Therapieoption für USH1 im Auge. Wir haben ein genetisch maßgeschneidertes Schweinemodell für USH1C entwickelt, das wir im vorangegangenen Förderzeitraum charakterisierten haben. Die gefundenen Defizite im Innenohr und der fortschreitende Sehverlust spiegeln den bei USH1-Patienten beobachteten Phänotyp wider. Sie weisen damit auch auf die Eignung unseres Models für die Evaluierung präklinischer Behandlungsmöglichkeiten von USH1C hin. Diese und unsere jüngsten Erkenntnisse über das Transkriptom- und Proteinexpressionsprofil von USH1C/Harmonin in der Netzhaut sowie neue Befunde aus dem USH-Feld haben uns dazu veranlasst, die folgenden Ziele zu definieren, um damit unser Verständnis der Krankheitsmechanismen bei USH und des Potenzials der AAV-basierten Gentherapie zu vertiefen: 1. Bereitstellung von Versuchstieren und Interventionsinfrastruktur sowie Standardisierung der klinischen Messparameter. Die Möglichkeit USH1C-Tiere durch Zucht zu produzieren und multi-disziplinär zu untersuchen, ermöglicht uns, Versuchstiere für unser eigenes Projekt und Kooperationsarbeiten zur Verfügung zu stellen. Wir planen dabei, die Verhaltenstests soweit zu optimieren, dass wir die verschlechterte Sehfähigkeit vom fehlenden Gleichgewichtssinn besser diskriminieren und mit dem ERG-Profil vergleichen können.2. Erforschung der molekularen und zellulären Funktion von Harmonin in Netzhautzellen, um die der USH1C zugrunde liegenden Pathomechanismen zu erhellen. Neue Fixierungstechniken werden eine detailliertere and validere Analyse der auffälligen morphologischen Veränderungen in Netzhautzellen ermöglichen. Zelluläre Assays und die Anwendung von Omics-Ansätzen werden aufzeigen, wie Müller-Glia- und Photorezeptorzellen zur Krankheit beitragen und neue pathophysiologische Mechanismen und Biomarker für Erkrankungen des Auges aufdecken.3. Klärung der Wirkung der AAV9-vermittelten Gentherapie bei der Verhinderung des Fortschreitens des Sehkraftverlusts bei USH1C. Wir werden mittels AAV9 weitere Gentherapie-Experimente im Auge von USH1C-Schweinen durchführen und die Auswirkungen auf ERG-Signal, Sehvermögen, molekulare und immunologische Parameter untersuchen.Insgesamt erwarten wir, dass unser Forschungsprogramm zu einem besseren Verständnis des USH1C/Harmonin-Mangels im Auge beiträgt, um das letztendliche Ziel unseres Vorhabens zu erreichen: die Entwicklung von Möglichkeiten, die fortschreitende Netzhautdegeneration zu stoppen oder zu verlangsamen und damit die Lebensqualität von USH-Patienten zu verbessern.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
