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Projekt
Entwicklung und Validierung eines Genexpressions-Tests als prognostischer und prädiktiver Biomarker in Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen
Antragstellerin
Professorin Dr. Verena-Wilbeth Sailer
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Pathologie
Pathologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399777601
Knochenmetastasen sind der häufigste Ort der Metastasierung beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom und führen zu einer hohen Morbidität mit erheblicher Reduzierung der Lebensqualität. Sequenzierungsanalysen haben gezeigt, dass sich die molekularen Alterationen in Metastasen deutlich von denen im primären Prostatakarzinom unterscheiden. Zudem verändert die systemische medikamentöse Therapie ihrerseits die molekulare Landschaft der metastastasierten Erkrankung. Daher kann ein Biomarker, der molekulare Veränderungen im Metastasengewebe statt im Primärtumor untersucht, eine bessere prognostische und prädiktive Aussagekraft haben. Im beantragten Forschungsprojekt soll ein Genexpressionstest in Knochenmetastasen von Prostatakarzinompatienten eingesetzt werden, der die differentielle Expression von 96 bereits in Vorarbeiten identifizierten Kandidatengenen untersucht. Ziel ist es, eine robuste Genexpressionsanalyse auch im entkalkten, formalinfixierten Paraffinmaterial (FFPE) zu etablieren, da in der Regel nur dieses Material für Biomarkeranalysen zur Verfügung steht. Hierfür wird die massgeschneiderte NanoString Technologie angewandt werden, die anhand farblich codierter Barcodes Gentranskripte identifiziert und quantifiziert. Genexpression in Knochenmetastasen wird mit klinischen Daten korreliert werden, um eine Assoziation mit Parametern wie Überleben, skelettbezogenen Ereignissen (z.B. pathologische Frakturen) und Therapieansprechen zu identifizieren. Im nächsten Schritt erfolgt die retrospektive und prospektive Validierung des Tests in Knochenmetastasengewebe. Zusätzlich wird RNA aus zirkulierenden Tumorzellen in Blutproben gewonnen werden um zu evaluieren, ob ein solche “liquid biopsy” eine Alternative für Patienten ist, bei denen kein Metastasengewebe für Biomarkeranalysen zur Verfügung steht. Für 5-7 überexprimierte Gene, die eine Assoziation mit klinischen Parametern zeigen, wird eine funktionelle Validierung durchgeführt werden. Hierzu erfolgt die vorübergehende Abschaltung dieser Gene mittels small interfering RNA (siRNA) in VCaP und PC-3 Zelllinien, welche aus Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen etabliert wurden.Dieses Foschungsprojekt wird das Wissen über das Transkriptom skelettaler Prostatakarzinommetastasen erweitern und einen translationalen Benefit für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom generieren. Unser Genexpressionstest wird seine prognostische oder prädiktive Leistung entweder alleine, oder in Verbindung mit traditionellen klinikopathologischen Parametern unter Beweis stellen. Darüberhinaus werden wir zeigen, dass eine zuverlässigen Genexpressionsanalyse auch aus entkalktem FFPE Tumormaterial möglich ist. Dies wird den Weg für eine breite Anwendung von Genexpressionsanalysen auch in Knochenmetastasen anderer Tumoren bereiten.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
