Selektiver Spintransfer in der Synthese komplexer Polyketide: Totalsynthese von Ajudazol A und Salimabromide

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Menche
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400173102

Polyketide sind häufige strukturelle Merkmale einer Vielzahl von Naturstoffen mit einer großen Bandbreite biologischer Aktivitäten und pharmakologischer Eigenschaften. Sie sind charakterisiert durch unterschiedliche Zusammenstellungen von Methyl- und Hydroxyl-tragenden stereogenen Zentren, wodurch eine sehr große Anzahl an stereochemischen Permutationen und Strukturen von außergewöhnlicher Komplexität und Diversität möglich werden. Prominente Beispiele beinhalten das Antibiotikum Salimabromid, ein einzigartiger polyzyklischer Metabolit und erster Naturstoff, der aus einem marinen Myxobakterium isoliert wurde, und der hochpotente Atmungsketteninhibitor Ajudazol A, ein einmaliges Isochromanon-Polyketid myxobakteriellen Ursprungs. Die wichtigen biologischen Eigenschaften in Kombination mit ihren einzigartigen und synthetisch herausfordernden Architekturen machen diese Verbindungen attraktive Ziele aus der Perspektive der synthetischen und medizinischen Chemie. Trotz beachtlicher Fortschritte in der Chemie komplexer Polyketide besteht weiterhin ein hoher Bedarf an konvergenteren sowie selektiveren Synthesemethoden und insbesondere Radikalreaktionen sind nach wie vor unterentwickelt in der Synthese komplexer Polyketide. Dieses Projekt schlägt die Entwicklung von zwei innovativen spinzentrierten Methoden vor, um strukturelle Schlüsselmerkmale von diesen beiden komplexen Polyketiden und wichtigen Naturstoffen im Allgemeinen auf effektive Weise darzustellen. Das erste Verfahren fokussiert auf ein Iod vermitteltes Eintopfverfahren zur stereoselektiven Synthese von Isochromanonen, während sich die zweite Methode auf die Herstellung von quartären Zentren durch einen Titanocen-katalysierte Epoxidöffnung gefolgt von einem radikalischen Allyltransfer konzentriert. Diese Verfahren werden dann hochgradig knappe und präzise erste Totalsynthesen von Ajudazol A und Salimabromid erlauben, die auch für eine eindeutige strukturelle und stereochemische Zuordnung wichtig sind. Schließlich werden ausgewählte Analoga mit verbesserten biologischen und/oder biophysikalischen Eigenschaften hergestellt, um das volle biologische Potential dieser hochgradig seltenen und potenten Verbindungen weiter zu untersuchen und zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen