Selektiver Spintransfer in der Synthese komplexer Polyketide: Totalsynthese von Ajudazol A und Salimabromide
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Polyketide sind häufige strukturelle Merkmale einer Vielzahl von Naturstoffen mit einer großen Bandbreite biologischer Aktivitäten und pharmakologischer Eigenschaften. Sie sind charakterisiert durch unterschiedliche Zusammenstellungen von Methyl- und Hydroxyltragenden stereogenen Zentren, wodurch eine sehr große Anzahl an stereochemischen Permutationen und Strukturen von außergewöhnlicher Komplexität und Diversität möglich werden. Prominente Beispiele beinhalten das Antibiotikum Salimabromid, ein einzigartiger polyzyklischer Metabolit und erster Naturstoff, der aus einem marinen Myxobakterium isoliert wurde, und der hochpotente Atmungsketteninhibitor Ajudazol A, ein einmaliges Isochromanon-Polyketid myxobakteriellen Ursprungs. Die wichtigen biologischen Eigenschaften in Kombination mit ihren einzigartigen und synthetisch herausfordernden Architekturen machen diese Verbindungen attraktive Ziele aus der Perspektive der synthetischen und medizinischen Chemie. Trotz beachtlicher Fortschritte in der Chemie komplexer Polyketide besteht weiterhin ein hoher Bedarf an konvergenteren sowie selektiveren Synthesemethoden und insbesondere Radikalreaktionen sind nach wie vor unterentwickelt in der Synthese komplexer Polyketide. Im Rahmen dieses Projekts wurden zwei innovative Methoden, um Zugang zu wichtigen strukturellen Merkmalen dieser beiden komplexen Polyketide und wichtiger Naturstoffe im Allgemeinen auf effiziente Weise zu erschließen. Zunächst wurde ein neuartiger modularer Ansatz für Oxazol-Naturstoffe entwickelt, der auf einer direkten Oxazol- Funktionalisierungsstrategie basiert, die eine 'Halogen-Dance Reaction' zur selektiven Halogenierung in Kombination mit einer anspruchsvollen Kombination von sp2-sp2- und sp2-sp3-Negishi-Kreuzkupplungsreaktionen umfasst. Die zweite Methode konzentriert sich auf die Erzeugung von quaternären Zentren durch eine Titanocen-katalysierte Epoxidöffnung, gefolgt von einer radikalischen Allyltransferreaktion. Das erste Verfahren wurde erfolgreich in einer kurzen, ersten Totalsynthese von Ajudazol A und von Analoga mit wichtigen biologischen Eigenschaften angewendet. Darüber hinaus wurde eine erste enantioselektive Totalsynthese von (+)-Salimabromid durch eine effektive Strategie realisiert, die eine höchst unerwartete fast racemische Natur des natürlichen Salimabromids offenbart.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Enantioselective Total Synthesis of (+)-Salimabromide Reveals Almost Racemic Nature of Natural Salimabromide. Organic Letters, 21(6), 1939-1942.
Palm, André; Knopf, Christopher; Schmalzbauer, Björn & Menche, Dirk
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Total Synthesis of Ajudazol A by a Modular Oxazole Diversification Strategy. Organic Letters, 22(16), 6344-6348.
Wollnitzke, Philipp; Essig, Sebastian; Gölz, Jan Philipp; von Schwarzenberg, Karin & Menche, Dirk
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Quaternary Carbon Synthesis by Titanocene Catalyzed Radical Allyl Transfer on Epoxides. Organic Letters, 25(45), 8089-8094.
Schrempp, Michael; Wagner, Raphael; Gleich, Hermann; Gansäuer, Andreas & Menche, Dirk
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Studies on Selective Metalation and Cross-Coupling Reactions of Oxazoles. Synthesis, 55(23), 3927-3946.
Menche, Dirk; Wagner, Raphael; Wollnitzke, Philipp; Essig, Sebastian & Gölz, Jan P.
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Synthesis and biological evaluation of simplified ajudazol derivatives reveal potent 5-lipoxygenase inhibition and considerable apoptotic activity in neuroblastoma cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 94, 129464.
Wollnitzke, Philipp; Wagner, Raphael; Afsar, Sumaiya Yasmeen; Werner, Markus; Geschold, Robin; Müller, Christa E.; Werz, Oliver; van Echten-Deckert, Gerhild & Menche, Dirk
