Post-transkriptionale Regulation von egl-1 BH3-only

• Antragstellerin: Professorin Dr. Barbara Conradt, seit 11/2019
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400675812

Indem sie an anti-apoptotische Bcl-2 Proteine binden und diese inaktivieren, lösen BH3-only Proteine in unterschiedlichsten Tieren, vom Nematoden bis hin zum Menschen, den apoptotischen Zelltod aus. Aufgrund seiner Zellkonstanz und optischen Transparenz während der gesamten Entwicklung, ist der Nematode Caenorhabditis elegans für in vivo Studien über den apoptotischen Zelltod in einzigartiger Weise geeignet. Wir haben uns dies zu Nutzen gemacht und feststellen können, dass die Aktivität des C. elegans BH3-only Proteins EGL-1 durch Zelllinien-spezifische Transkriptionsfaktoren kontrolliert wird, welche die egl-1 Expression in spezifischen 'Zelltodlinien' (d.h. Zelllinien, in denen mindestens eine Zelle 'programmiert' ist zu sterben) auf der Ebene der Transkription regulieren. Wir konnten jetzt zeigen, dass die Expression des egl-1 Gens auch auf post-transkriptionaler Ebene reguliert wird. Im Speziellen konnten wir nachweisen, dass die egl-1 Expression durch die mir-35 und mir-58 miRNA Familien reprimiert wird, um egl-1 Expression zeitlich und räumlich präzise zu kontrollieren und somit den inädequaten Tod von Mutter- und Schwesterzellen zu verhindern. Weiterhin deuten unsere Vorarbeiten darauf hin, dass die egl-1 Expression auch durch RNA-Bindeproteine reguliert wird, welche an die 3’UTR des egl-1 Transkripts binden. Mit Hilfe von genetischen und molekularbiologischen Ansätzen, sowie massenspektrometrischen Proteomanalysen und in vivo Imaging, planen wir die regulatorischen Komponenten (d.h. cis-wirkende Elemente im egl-1 Transkript und die trans-wirkenden Faktoren, die mit diesen Elementen assoziieren), die die egl-1 Expression in Zelltodlinien beeinflussen, zu identifizieren (Aim 1). Darüberhinaus planen wir die Mechanismen zu untersuchen, durch die diese Komponenten die egl-1 Expression beeinflussen (Aim 2). Die vorgeschlagenen Arbeiten sind nicht nur aufgrund der allgemeinen Bedeutung der Apoptose signifikant, sondern auch wegen der Tatsache, dass die Mehrheit der Studien zur post-transkriptionalen Genregulation mit Zellkulturen durchgeführt werden und somit möglicherweise die in vivo Situation nicht vollständig repräsentieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Enard, von 9/2019 bis 11/2019