Genetische und pharmakologische Analyse der Motivationskontrolle - manisch-depressives Verhalten bei Drosophila

• Antragsteller: Professor Dr. Roland H. Strauß
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401011915

Die Pilzkörper (PK) der Insekten sind als Zentrum des olfaktorischen assoziativen Lernens und der Gedächtnisbildung bekannt. Die grundlegende Analyse dieser PK Funktion in der Taufliege Drosophila melanogaster hat gezeigt, dass die Verhaltensantwort auf belohnte Düfte (Hinwendung) durch Signale an die PK moduliert wird, die externe Zusatzinformationen (Süße, Bitterkeit, Nährwert, Osmolalität) sowie innere Zustände (Durst, Hunger) repräsentieren. Darüber hinaus sind die PK an der Regulation des Schlaf-/Wach-Zyklus und der Temperaturpräferenz der Fliegen beteiligt. Wir konnten aktuell zeigen, dass Gruppen von PK Neuronen die Motivation erhöhen (α/β-Kenyon-Zellen) bzw. vermindern (γ-Kenyon-Zellen), spontane Verhaltensweisen wie Lokomotion, Balz, oder Lückenklettern zu initiieren. Diese Funktionen der PK der Insekten erinnern an das limbische System der Säuger. Um diese Interpretation prüfen zu können, haben wir ein Stressprotokoll entwickelt, in dem Fliegen tagelang wiederkehrenden, unkontrollierbaren Episoden von Vibrationsstress ausgesetzt werden, um ihre Motivation zu reduzieren. Der wiederkehrende Stress sorgt für eine Reduktion serotonerger (5-HT) Signale an die α/β-Neurone, genauer an die 5-HT1A Rezeptoren der α-Loben der PK. Die Motivation der gestressten Fliegen konnten wir wieder herstellen, wenn wir sie mit der Serotoninvorstufe 5-Hydroxy-L-Tryptophan oder dem Selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin fütterten, der in der Depressionstherapie häufig eingesetzt wird. Das Modell Fliege ist in dieser Hinsicht vergleichbar mit Säugermodellen, in denen eine Reduktion der serotonergen Signale im Hippocampus als eine Ursache depressionsartigen Verhaltens angesehen wird. Darüber hinaus konnten wir den depressionsartigen Zustand der Fliegen durch Verfüttern verschiedener Zucker (mit und ohne Nährwert) oder des Stimmungsstabilisierers Lithiumchlorid (LiCl) verbessern. In dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir die Analyse der serotonergen Signalgebung für die Regulation von Motivation bei der Fliege ausweiten. So wollen wir fragen, ob 5-HT eine generelle Rolle bei der Modulation von Motivation spielt und ob dabei immer eine Signalgebung an die PK beteiligt ist. Basierend auf dem Befund, dass die PK das Schlafbedürfnis beeinflussen, wollen wir die Rolle der Schlafhomöostase für die Modulation von Motivation untersuchen. Insbesondere wollen wir wissen, ob chronischer Schlafentzug die Motivation für Spontanverhalten reduziert und ob 5-HT dabei eine Rolle spielt. Zudem wollen wir die neuronalen Netzwerke identifizieren, die Stress integrieren oder Stress-Resilienz und Erholung von Stress durch Zucker und LiCl vermitteln. Hohe Dosen von LiCl verursachen übermotiviertes Lückenklettern, was an einer Hyperaktivität der α/β-Kenyon Zellen liegen könnte. Wir wollen unser Fliegenmodell für manisch-depressives Verhalten nutzen, um die neuronalen Grundlagen von Motivation zu verstehen, insbesondere die neurophysiologischen Prozesse in den PK.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen