Untersuchung des Wirkmechanismus der SETD5 Proteinmethyltransferase im duktalen Pankreasadenokarzinom.

• Antragstellerin: Dr. Simone Hausmann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401159945

Pankreaskrebs ist eine verheerende Krankheit und trotz intensiver Forschung in den letzten 30 Jahren bleibt die Fünfjahresüberlebensrate konstant niedrig. Dies ist hauptsächlich bedingt durch die späte Diagnose und durch fehlende Therapieoptionen. Die meisten zielgerichteten Therapien lieferten vielversprechende Resultate in vitro und in vivo, in der klinischen Anwendung konnten sie jedoch nur geringe Effekte erzielen, was primär der hohen Toxizität, geringen Effektivität und hohen Resistenzentwicklung geschuldet ist. Kürzlich sind Lysinmethyltransferasen (KMTs) als potentielle Schlüsselregulatoren in Krebssignalwegen entdeckt worden. KMTs sind Enzyme, welche Histone und nicht-Histon Proteine posttranslational modifizieren können. Im Gegensatz zu Proteinkinasen, die eine etablierte Rolle in der Tumorentstehung haben, sind die Mechanismen, durch die KMTs zur Krebsentstehung beitragen nur unzureichend bekannt. Das Ziel dieser Studie ist die biologische Funktion der neu identifizierten Methyltransferase SETD5 in der Entstehung des Pankreaskarzinoms aufzuklären und neue Kombinationstherapien zu entwickeln, die synergistische Effekte zeigen und in geringerer Dosierung, verbesserter Toleranz und reduzierter Therapieresistenz resultieren.Hierzu werde ich zunächst die Rolle von SETD5 in der Krebsentstehung und Progression von Vorläuferläsionen in vivo untersuchen. Nachfolgend werde ich die Funktion von SETD5 in der Aufrechterhaltung des Pankreastumors analysieren. Dafür werde ich Pankreaskrebszelllinien mit Verlust und Überexpression von SETD5 generieren und Proliferation, Zelltod, Migration, invasives Verhalten sowie Metastasierung analysieren. Mit Hilfe eines innovativen Mausmodels, in dem es möglich ist SETD5 in fortgeschrittenen Pankreastumoren zu deletieren, werde ich die Überlebensrate und Tumorlast sowie das Pankreasgewebe untersuchen. Zusätzlich werden potenzielle synergistische Effekte einer SETD5 und MEK1/2 Kombinationstherapie in vivo analysiert. Dies wird zeigen, ob SETD5 klinische Relevanz besitzt und ob Patienten mit fortgeschrittenem Pankreastumor von einer SETD5-Therapie profitieren. Um SETD5 Zielgene sowie die biologische Funktion von SETD5 zu identifizieren, werde ich einen Histon Peptid Array und einen in vitro Methyltransferase Assay durchführen. Mittels RNA Sequenzierung und Chromatin IP werde ich Gene und Promoterregionen identifizieren, die mit SETD5 interagieren. Nachfolgend wird die biologische Relevanz der SETD5 Zielgene mittels CRISPR/Cas9 Technik in vivo validiert. Die Ergebnisse werden neue Erkenntnisse bezüglich der SetD5 Funktion liefern und es ermöglichen SETD5 Zielgene zeitnah in vivo zu analysieren. Die Studie wird bedeutende neue Einblicke in die Rolle von Methyltransferasen in der Entstehung und Therapie von Pankreaskrebs liefern und könnte helfen neue aussichtsvolle therapeutische Ziele zu identifizieren. Somit wird dieses Projekt die Forschungsfelder der Krebsbiologie und zellulärer Signalwege weiter voranbringen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Pawel Mazur