Analyse der klonalen Evolution von Melanoma in Raum und Zeit, unter Einbezug von tumorassoziierten Zellen der onkologischen Nische unter dem Druck einer zielgerichteten Therapie.

• Antragstellerin: Dr. Karin Schlegelmilch
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401290624

Metastasiertes malignes Melanom hat eine sehr ungünstige Prognose und trotz Fortschritten in der Melanomatherapie entwickeln etwa 50% der Patienten derzeit immer noch Therapieresistenzen. Intratumorale Heterogenität korreliert stark mit einer ungünstigen Prognose und scheint verantwortlich für das Scheitern von zielgerichteten sowie traditionellen Therapien. Trotz groß angelegter Studien um diese klonale Dynamik genetisch und phänotypisch zu entwirren, bleibt unser Verständnis rudimentär. Ziel dieses Projektes ist es daher, in einem kontrollierten experimentellen Ansatz zu untersuchen, wie unterschiedliche Melanomazellklone sowohl vor als auch während einer Therapie miteinander konkurrieren und festzustellen was individuelle Schwachstellen sind, die therapeutisch genutzt werden könnten. Letztendlich ist das Ziel, Mechanismen zu finden, welche die Fitness von therapieresistenten Melanomazellklonen derart beeinträchtigen, dass ein besserer Therapieerfolg erreicht wird. Um einen heterogenen Tumor zu generieren, entwickle ich ein neues experimentelles Modell, das es erlaubt weitere klinisch relevante Mutationen gekoppelt mit spezifischen Fluorophoren stochastisch innerhalb des Tumors zu generieren. Diese unterschiedlichen Fluorophore ermöglichen es, diese Zellpopulationen in vivo mithilfe von “intravital imaging” zu untersuchen. Es wird so möglich, die verschiedenen Zellpopulationen ex vivo zu isolieren und mechanistische Analysen von Signalwegen durchzuführen und Genexpressionsprofile zu erstellen. Ich werde außerdem untersuchen, wie sich die unmittelbare Tumorumgebung verändert, wenn die verschiedenen Zellklone in vivo expandieren. Erkenntnisse aus diesen Experimenten werden genutzt um bessere Behandlungsstrategien in vivo zu testen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Dr. Erik Sahai, Ph.D.