Untersuchung des Einflusses von BET-Proteinen auf NSD1 und deren Rolle in einem die Tumorlebensfähigkeit beeinflussenden epigenetischen Regelkreis beim Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Dr. Maximilian Weniger
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401299842

Trotz intensiver Forschung haben Patienten mit Pankreaskarzinom eine schlechte Prognose und eine effektive Chemotherapie ist nicht verfügbar. Während genetische Untersuchungen zahlreiche onkogene Schlüsselmutationen identifiziert haben, sind bisher keine Mutationen beschrieben worden, die als therapeutischer Angriffspunkt dienen könnten. Modifikationen von Histon-Proteinen regulieren die Konformation des Chromatins und damit letztlich auch die Gentranskription. Wie zuletzt von der gastgebenden Institution gezeigt wurde, sind Bromo und extraterminale (BET) Chromatin-Adaptoren, Ableseproteine des epigenetischen Codes, notwendig für die Proliferation von Pankreaskarzinom-Zelllinien und regulieren Schlüsselsignalwege des Pankreaskarzinoms (GLI, MYC, SHH). Vorläufige Arbeiten zeigten, dass eine Inhibition von BET die Expression der Histon-Lysin-Methyltransferase NSD1, einem Schreibprotein des epigenetischen Codes, dramatisch reduziert. Weitere vorläufige Daten zeigten, dass eine Reduktion von NSD1 in einer Reduktion lebensfähiger Tumorzellen sowie reduzierten Spiegeln an IL6 und STAT3 resultiert. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass (I) NSD1 ein von BET-Proteinen gesteuertes Gen ist und (II) seine Effekte auf das Pankreaskarzinom über einen IL6/STAT3 vermittelten Signalweg ausübt. Dieses Projekt widmet sich daher der Rolle von NSD1 in dem BET- abhängigen Programm im Pankreaskarzinom, seiner Rolle im Pankreaskarzinom unabhängig von BET-Proteinen und der Effekte von NSD1 auf den IL6/STAT3-Signalweg.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Andrew Liss, Ph.D.