Untersuchung der T-Zell vermittelten Elimination intestinaler Stammzellen zur Entwicklung neuer Therapieoptionen für die Behandlung der GVHD

• Antragsteller: Dr. Viktor Arnhold
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401330953

Die Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) stellt eine schwere T-Zell vermittelte Komplikation der allogenen Stammzell-/Knochenmarktransplantation (KMT) dar, die insbesondere durch die Schädigung des Gastrointestinaltraktes zur akuten GVHD assoziierten Morbidität und Mortalität beiträgt. Durch Freisetzung von Zytokinen besitzt das Immunsystem die Möglichkeit, regulierend auf die Regeneration der gastrointestinalen Schleimhaut nach GVHD induzierter Schädigung einzuwirken. Allerdings sind die direkten Interaktionen zwischen allogenen T-Zellen und den intestinalen Stammzellen des Empfängers im Rahmen der GVHD bislang unzureichend verstanden. Unserer Hypothese zufolge exprimieren intestinale Stammzellen Todesrezeptoren, die mit ihrer immunvermittelten Elimination während der GVHD eine entscheidende Rolle spielen. Experimentelle GVHD-Modelle weisen große Ähnlichkeiten mit dem klinischen Bild der akuten GVHD auf, so dass die gastrointestinale GVHD ein hervorragendes experimentelles System bietet, um die immunvermittelte Regulation intestinaler Stammzellen zu untersuchen und neue Therapiekonzepte zur Reduktion der Gewebeschädigung zu entwickeln. Im Rahmen dieses Projektes werden wir mittels intestinaler Organoide in vivo die Ausprägung der GVHD messen und in vitro die Alloreaktivität zwischen T-Zellen und intestinalen Stammzellen testen. Um die Rolle der immunvermittelten Schädigung intestinaler Stammzellen nach KMT zu charakterisieren, verfolgen wir folgende Einzelschritte: (1) Messung von Viabilität, Zellzyklusprogression und Apoptose intestinaler Stammzellen nach KMT, (2) Untersuchung von Subtyp und Aktivierungsstatus allogener T-Zellen, die die Schädigung intestinaler Stammzellen ausüben, (3) Analyse von zellulären Signalwegen, die die Alloreaktivität zwischen T-Zellen und intestinalen Stammzellen regulieren. Dieses Projekt wird einen substantiellen Beitrag zum Verständnis der mukosalen Immunologie leisten und kann zur Entwicklung neuer Therapiekonzepte für die Prävention und Behandlung der GVHD führen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Alan Hanash, Ph.D.