Entwicklung von synthetischen, methylierungsbasierten, epigenetischen Genregulationsschaltern

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Albert Jeltsch; Professorin Dr. Nicole Radde
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401437149

In unserer jüngsten Publikation haben wir synthetische epigenetische Schalter in E. coli beschrieben, die transiente Triggersignale erfassen und diese Informationen in Form von DNA-Methylierungsmustern über mehrere Zellgenerationen speichern können. Potenzielle Anwendungen von solchen synthetisch epigenetischen Systemen sind vielfältig und beinhalten die Entwicklung von Bakterien, welche als lebende Sensoren verwendet werden könnten, um Kühlketten zu überwachen, Umweltverschmutzung bei Produktionsstandorten oder Atomkraftwerken zu erkennen oder um durch den menschlichen Körper zu wandern und Krankheitsmarker und Stoffwechselzustände zu erfassen. Epigenetische Schalter könnten in der Biotechnologie zur Induktion industrieller Proteinexpression oder in Biocontainment-Systemen eingesetzt werden. Ziel dieses Projektes ist es fundamentaler Eigenschaften dieser neuartigen Systeme weiterzuentwickeln und ein tiefergehendes Verständnis über deren Schalteigenschaften zu erlangen. Wir werden das bestehende Wärmeerfassungsmodul verbessern und Detektoren für neue Eingangssignale entwickeln, die den Nachweis von Antibiotika, Metaboliten, Toxinen, Bakterienzelldichte und Radioaktivität ermöglichen. Zur Verbesserung der Signalverarbeitung planen wir, zusätzliche Systeme zu entwickeln, die in entgegengesetzter Weise zu den bestehenden funktionieren. Dies wird die Entwicklung von Systemen ermöglichen, welche mit dem Bakterienzellzyklus oszillieren und es erlauben, metabolisch aktive Bakterien von toten oder ruhenden Zellen zu unterscheiden. Eine besondere Stärke der hier entwickelten DNA-Methylierungs-basierten Speichersysteme ist die Möglichkeit zum Multiplexing. Damit können von einer Zelle verschiedene Eingangssignale erfasst und die Informationen in unterschiedlichen DNA-Methylierungscodes abgespeichert werden. Mit diesem Ziel planen wir, zusätzliche kompatible DNA-Methyltransferasen und neue Methylierungsstellen zu integrieren. Die verschiedenen Eingabemodule sollen dann kombiniert werden, um Logikgatter zu erzeugen, die ein UND- oder ODER-Verhalten aufweisen und so eine erste Datenverarbeitung erlauben. Wir wollen quantitative dynamische Modellierung als ein wichtiges Instrument nutzen, um ein mechanistisches Verständnis der Regulierungsprinzipien, der Informationsverarbeitung und der Speicherung durch epigenetische Schaltkreise zu erhalten. Diese Modelle und deren Analyse werden darüber hinaus auch sehr hilfreich für den gesamten Entwurfs- und Umsetzungszyklus sein. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Arbeit den Weg zur Anwendung von Designer-Bakterien ebnen wird, die synthetische, epigenetische Schaltkreise enthalten, biologischer Signale als lebende Biosensoren erkennen, Informationen in epigenetischen Mustern als bakterielle Speichergeräte speichern, und eine einfache Datenverarbeitung als bakterielle Mikroprozessoren durchführen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen