Noradrenerge Modulation von identifizierten Nucleus paraventricularis Neuronen, die potentiell an der Energiehomöostase beteiligt sind
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der paraventrikuläre Hypothalamus (PVH) ist ein zentraler Regulator neuroendokriner und autonomer Funktionen. Er integriert Informationen aus verschiedenen Signalwegen, einschließlich noradrenerger Eingänge aus dem Locus caeruleus, um Prozesse wie die Energiehomeostase aufrechtzuerhalten. Unser langfristiges Ziel ist es, zu klären, wie das noradrenerge System die Nahrungsaufnahme durch die Modulation von PVH-Neuronen beeinflusst. Zunächst charakterisierten wir die intrinsischen elektrophysiologischen Eigenschaften der PVH-Neuronen mittels perforierter Patch-Clamp-Ableitungen bei Mäusen und verglichen diese mit früheren Studien an Ratten. Drei verschiedene Neuronentypen wurden identifiziert: Typ-I-Neuronen, die den magnozellulären neurosekretorischen Neuronen entsprechen, zeigten eine verzögerte Auslösung von Aktionspotentialen nach Hyperpolarisation und eine langsame Spike-Frequenz-Adaption. Typ-II-Neuronen (vermutlich parvozelluläre neurosekretorische Neuronen) generierten ohne Verzögerung repetitiv Aktionspotentiale, während Typ-III-Neuronen (vermutlich präautonome Neuronen) nach Hyperpolarisation Bursts von Aktionspotentialen generierten und eine schnelle Spike-Frequenz-Adaption zeigten. Typ-III- Neuronen wiesen komplexere dendritische Strukturen auf, während Typ-I-Neuronen die größten Somata hatten. Diese Neuronentypen waren unterschiedlich über den PVH verteilt, wobei Typ-I-Neuronen vor allem anterior und Typ-III-Neuronen eher posterior lokalisiert waren. Noradrenalin (NA) modulierte die Aktivität dieser Neuronentypen differentiell. Bei 80 % der Typ-I-Neuronen erhöhte NA die Spikefrequenz, während 20 % inhibiert wurden. In den meisten (60 %) Typ-II-Neuronen verringerte NA die Spikefrequenz, während 35 % erregt wurden. Bei Typ-III-Neuronen wurden 65 % durch NA gehemmt und 17 % erregt. PVH-Neuronen werden also durch NA in zelltypspezifischer Weise moduliert. Um die molekularen Grundlagen dieser Effekte zu untersuchen, führten wir Transkiptom- Analysen durch, um die Expression adrenerger Rezeptoren (AR) in PVH- Neuronenpopulationen zu untersuchen. Oxytocin (Oxt)-Neuronen (überwiegend Typ I) exprimierten vorwiegend α1a-ARs, während Arginin-Vasopressin (AVP)-Neuronen (überwiegend Typ I) eine hohe Expression von α1a- und α2c-ARs aufwiesen. Thyrotropin-Releasing- Hormon (TRH)-Neuronen (überwiegend Typ II) waren durch die Dominanz von α2a-ARs gekennzeichnet, und Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH)-Neuronen (die aus allen drei Typen bestehen) exprimierten α1b-, α2a-, α2c- und β1-ARs. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass verschiedene PVH-Neuronenpopulationen unterschiedliche AR-Expressionsprofile aufweisen. Wir bestätigten die funktionelle Relevanz dieser AR-Subtypen mittels pharmakologischer Methoden. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse zelltypspezifische AR-Profile, die die erregenden und hemmenden Effekte von NA bei verschiedenen Neuronentypen vermitteln und auf komplexe Regulationsmechanismen für autonome Prozesse wie das Energiehomöostase hindeuten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Analysis of neuronal Ca2+ handling properties by combining perforated patch clamp recordings and the added buffer approach. Cell Calcium, 97, 102411.
Hess, Simon; Pouzat, Christophe; Paeger, Lars; Pippow, Andreas & Kloppenburg, Peter
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Datasets for calcium dynamics comparison between the whole-cell and a β-escin based perforated patch configuration in brain slices from adult mice. Data in Brief, 39, 107494.
Hess, Simon; Pouzat, Christophe & Kloppenburg, Peter
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Functionally distinct POMC-expressing neuron subpopulations in hypothalamus revealed by intersectional targeting. Nature Neuroscience, 24(7), 913-929.
Biglari, Nasim; Gaziano, Isabella; Schumacher, Jonas; Radermacher, Jan; Paeger, Lars; Klemm, Paul; Chen, Weiyi; Corneliussen, Svenja; Wunderlich, Claudia M.; Sue, Michael; Vollmar, Stefan; Klöckener, Tim; Sotelo-Hitschfeld, Tamara; Abbasloo, Amin; Edenhofer, Frank; Reimann, Frank; Gribble, Fiona M.; Fenselau, Henning; Kloppenburg, Peter ... & Brüning, Jens C.
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Perforated Patch Clamp Recordings in ex vivo Brain Slices from Adult Mice. BIO-PROTOCOL, 13(16).
Hess, Simon; Wratil, Helmut & Kloppenburg, Peter
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Deficiency of Orexin Receptor Type 1 in Dopaminergic Neurons Increases Novelty-Induced Locomotion and Exploration. eLife Sciences Publications, Ltd.
Xiao, Xing; Yeghiazaryan, Gagik; Eggersmann, Fynn; Cremer, Anna L.; Backes, Heiko; Kloppenburg, Peter & Hausen, A. Christine
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Development of a genetically encoded sensor for probing endogenous nociceptin opioid peptide release. Nature Communications, 15(1).
Zhou, Xuehan; Stine, Carrie; Prada, Patricia Oliveira; Fusca, Debora; Assoumou, Kevin; Dernic, Jan; Bhat, Musadiq A.; Achanta, Ananya S.; Johnson, Joseph C.; Pasqualini, Amanda Loren; Jadhav, Sanjana; Bauder, Corinna A.; Steuernagel, Lukas; Ravotto, Luca; Benke, Dietmar; Weber, Bruno; Suko, Azra; Palmiter, Richard D.; Stoeber, Miriam ... & Patriarchi, Tommaso
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Reciprocal activity of AgRP and POMC neurons governs coordinated control of feeding and metabolism. Nature Metabolism, 6(3), 473-493.
De Solis, Alain J.; Del Río-Martín, Almudena; Radermacher, Jan; Chen, Weiyi; Steuernagel, Lukas; Bauder, Corinna A.; Eggersmann, Fynn R.; Morgan, Donald A.; Cremer, Anna-Lena; Sué, Michael; Germer, Maximilian; Kukat, Christian; Vollmar, Stefan; Backes, Heiko; Rahmouni, Kamal; Kloppenburg, Peter & Brüning, Jens C.
