Bedeutung der ChREBP-abhängigen de novo Lipogenese für die metabolische und thermogene Aktivität des weißen und braunen Fettgewebes

• Antragsteller: Dr. Ludger Scheja
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402129868

In diesem Projekt soll die funktionelle Bedeutung der de novo Lipogenese (DNL) für die Regulation der adaptiven Thermogenese sowie den Kälte-induzierten Gewebeumbau untersucht werden. Beide Prozesse werden zur Wärmeproduktion in Fettgeweben von Säugetieren bei Kältestress induziert und sind an der Aufrechterhaltung der Körperkerntemperatur beteiligt. Die adaptive Thermogenese wird durch ATP-entkoppelte mitochondriale Substratoxidation in braunen Fettzellen (des braunen Fettgewebes) und beigen Fettzellen (des weißen Fettgewebes) vermittelt, welche gemeinsam als thermogene Adipozyten bezeichnet werden. In Folge der Kälteexposition kommt es zu einer vermehrten Bildung von thermogenen Adipozyten und auch vaskulären Endothelzellen, so dass die Kapazität für die adaptive Thermogenese deutlich erhöht wird. Neuere Studien haben gezeigt, dass thermogene Adipozyten auch bei erwachsenen Menschen in signifikanten Mengen vorhanden und durch wiederholte Kältestimulation rekrutierbar sind, was neue Möglichkeiten zur Prävention und Behandlung Übergewichts-assoziierter Krankheiten bietet. Die DNL, die Neusynthese von Fettsäuren aus Nicht-Lipid-Vorstufen wie Glucose, ist bei aktivierten thermogenen Adipozyten stark induziert. Der Mechanismus und die funktionelle Relevanz dieser Induktion sind allerdings nicht bekannt. Für dieses Projekt wird postuliert, dass der Transkriptionsfaktor carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) hierbei eine Schlüsselrolle spielt, indem er die Induktion der DNL-Enzyme vermittelt und dass dieser Prozess für die funktionelle Adaption an Kältestress notwendig ist. In Vorarbeiten mit ChREBP-defizienten Mäusen konnten wir zeigen, dass die DNL besonders im braunen Fettgewebe stark ChREBP-abhängig ist. Zur Analyse der funktionellen Relevanz der DNL sollen metabolische Studien in vitro und in vivo in Abhängigkeit von der ChREBP-Expression durchgeführt werden, um Angiogenese und Vaskularisierung, die Adaption von Zellorganellen, den systemischen Lipid- und Energiestoffwechsel sowie die adaptive Thermogenese in Abhängigkeit von der DNL zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweden
• Kooperationspartner: Dr. Stefan Nilsson