Einfluss der Chromatinumgebung auf die Aggregation von Proteinen

• Antragstellerin: Dr. Anna Katharina Schellhaus
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402702701

Proteine falten sich in eine für sie jeweils spezifische Form. Ist dieser Prozess beeinträchtigt, so kommt es zu fehl- bzw. ungefalteten Proteinen, die sich zu größeren Aggregaten zusammenlagern können. Diese Aggregate sind giftig für die Zelle und verursachen vor allem altersbedingte, neurodegenerative Erkrankungen, wie z.B. Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder Alzheimer. Die fehlgefalteten Proteine, die man in diesen Krankheiten findet, enthalten in der Regel unstrukturierte Domänen, die besonders leicht aggregieren. Einfluss auf die Aggregation von Proteinen mag auch die sogenannte Phasentrennung haben. Diese führt zur Koexistenz zweier Flüssigkeiten ohne Vermischung, wie z.B. Essig und Öl in einer unvermischten Vinaigrette, und wurde in jüngster Zeit zunehmend als Mechanismus der zellulären Organisation beobachtet. Gerade Proteine mit unstrukturierten Abschnitten und Domänen, die viele dynamische Interaktionen gleichzeitig eingehen, können Phasentrennung induzieren. Der Prozess führt zu einer erhöhten Konzentration der Bestandteile in der abgetrennten Phase, was eine Fehlfaltung der unstrukturierten Abschnitte der Proteine durch unspezifische Interaktionen erleichtern kann. Tatsächlich wurde für einige der Proteine, die Proteinfehlfaltungskrankheiten auslösen bereits gezeigt, dass sie auch Phasentrennung auslösen können, besonders wenn sie die krankheitsauslösenden Mutationen enthalten. Auch im Zellkern gibt es einige Strukturen, die sich trotz fehlender Membran als getrennte Phase absetzen, wie z.B. die Kernkörperchen. Selbst für Heterochromatin, eng gepacktes, transkriptionsinaktives Chromatin wurde kürzlich beschrieben, dass es sich durch Phasentrennung bildet. Viele der aggregations-anfälligen Proteine haben Aufgaben in Zusammenhang mit dem Genom, wie die Regulation der Genexpression oder Strukturveränderung des Chromatins. Das Ziel meines Projekts ist herauszufinden, welchen Einfluss die Chromatinumgebung auf das Fehlfalten und Aggregieren der Proteine hat. Da Chromatin im Zellkern dicht gepackt ist, stellt sich die Frage, ob auch diese vollgepackte Umgebung Phasenseparierung einhergehend mit Proteinfehlfaltungen erleichtert und somit an der Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt ist. Indem ich aggregations-anfällige Proteine gezielt an bestimmten Orten im Zellkern platziere, kann ich untersuchen, ob die Nähe zum Chromatin oder anderen Substrukturen des Zellkerns eine Rolle in der Aggregation der Proteine und der Bildung von Protein-Einschlusskörperchen spielt. Diese bilden sich dadurch, dass sich die Proteinaggregate weiter in diese weniger dynamischen, größeren Einschlusskörperchen zusammen lagern bzw. zusammengelagert werden. Zusätzlich möchte ich auch untersuchen ob die Proteinaggregate andersherum auch die Chromatinstruktur und damit Prozesse wie die Transkription beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Dr. Nico P. Dantuma