"Posttranskriptionelle Regulierung des Eisenmetabolismus: Entschlüsselung der biologischen Funktionen des Iron Response Elements in der mRNA des Transportproteins DMT1"

• Antragsteller: Bruno Galy, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402801855

Eisen ist ein für zahlreiche metabolische Prozesse erforderlicher Co-Faktor, der allerdings im Überschuss toxisch ist. Störungen im Gleichgewicht des Eisenmetabolismus sind für einige der häufigsten Krankheiten verantwortlich. Umfangreiche Forschungen der letzten beiden Jahrzehnte haben Schlüsselmoleküle der Eisenhomöostase aufgedeckt. Unter diesen Molekülen ist das Transportproteins DMT1 (divalent metal transporter 1) essentiell für die diätetische Eisenassimilation sowie für die Eisenakquirierung durch Erythroidzellen. Um sowohl Eisenmangel als auch -überschuss zu verhindern, muss die Expression von DMT1 sehr genau kontrolliert werden. Bei Säugetieren wird die zelluläre Eisenhomöostase durch die Eisenregulatorproteine (IRP) -1 und -2 gesteuert, die über Bindung an cis-regulatorische RNA-Strukturen (iron-responsive elements (IRE)) in den mRNAs der Proteine des Eisenmetabolismus die Lebensdauer dieser mRNAs bestimmen. Die mRNA des Transportproteins DMT1 trägt in ihrem 3'-untranslatierten Bereich ein einzelnes, nicht-kanonisches IRE (DTM-IRE) und wird somit potentiell durch IRPs reguliert. Allerdings hat das Fehlen adäquater Tiermodelle bisher ein besseres Verständnis der in vivo-Funktionen des Elements DMT1-IRE behindert. Um diese Lücke zu schließen, haben wir eine Mauslinie mit selektiver Unterbrechung des 3'IRE von DMT1 kreiert. Dieses Mausmodell stellt das erste Tiermodell mit gezielter Mutagenese solcher RNA-Motive dar. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass das IRE von DMT1 für die normale Erythropoese erforderlich ist und benötigt wird, um die systemische Eisenüberladung junger erwachsener Mäuse, die unter normalen Laborbedingungen gehalten wurden, zu verhindern. Basierend auf einer detaillierten Erforschung von Gewebe-, serologischen und hämatologischen Parametern sowie einer molekularen Genanalyse des Eisenmetabolismus planen wir, die Ursache für das Eisen-Ungleichgewicht, das bei jungen, erwachsenen DMT1-mutanten Mäusen beobachtet wurde, zu bestimmen. Darüber hinaus werden wir die Auswirkungen des Eisen-Ungleichgewichts in anderen, vom Eisenmetabolismus abhängigen Lebensstadien der Mäuse untersuchen. Im Besonderen werden wir die Auswirkungen des Eisen-Ungleichgewichts in zwei Lebensstadien untersuchen: (1) frühes, perinatales Lebensstadium, in denen die Mäuse einen hohen Eisenbedarf haben, der von der Muttermilch gedeckt werden muss; und (2) in alternden Mäusen mit gefüllten Eisenspeichern unter normaler Fütterungsbedingungen. Darüber hinaus wollen wir untersuchen, ob und wie das DMT1-IRE die Anpassungsreaktionen der Eisen-Homöostase beeinflusst, die aufgrund von Schwankungen der Nahrungsverfügbarkeit sowie unter Bedingungen der Stress-Erythropoese entstehen. Mit dieser Arbeit möchten wir neue Facetten eines essentiellen Eisentransporters der Zelle aufdecken und das Verständnis für die Rolle von posttranskriptionellen Kontrollmechanismen in Stoffwechselregulierungen verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen