Präklinische Untersuchungen mit Inhibitoren der DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur zur verbesserten Chemotherapie von malignen Hirntumoren

• Antragstellerin: Dr. Teodora Nikolova
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402994276

Glioblastoma multiforme (nach WHO: Astrozytom Grad III und IV) ist ein sehr aggressiver Typ von Hirntumor mit schlechter Prognose und schwacher Antwort auf Standardtherapien. Daher sind neue chemotherapeutische Ansätze erforderlich. Die experimentellen Modelle der vorliegenden Studie sind Glioblastom-Zelllinien und Xenotransplantate in immundefizienten Nacktmäusen. Wir verwenden in unseren Experimenten das methylierende Agenz Temozolomid (TMZ) und die chlorethylierenden Nitrosoharnstoffe (CNUs) CCNU / ACNU. Aufgrund ihrer Wirkung auf die DNA und nachweisbarer Aktivität bei der Abtötung von Krebszellen werden TMZ und die CNUs als Mittel der Wahl in der Chemotherapie von Hirntumoren und Hirnmetastasen verschiedener Herkunft verwendet. In Krebszellen induzieren sie tödliche sekundäre DNA-Doppelstrangbrüche (DSB), die durch die homologe Rekombination (HR) und die „Backup“ PARP-abhängige nicht-homologe Endverknüpfung repariert werden. Für die Modulation der DSB-Reparatur und der Empfindlichkeit gegen TMZ und CNUs werde ich spezifische HR-Inhibitoren (die RAD51-Inhibitoren RI-1 und B02) und PARP-Inhibitoren (PARPi) verwenden. Wir haben bereits gezeigt, dass RI-1 die Empfindlichkeit gegenüber CCNU im subkutanen Xenotransplantatmodell erhöht. Der PARPi Olaparib wurde vor kurzem für die Behandlung von Ovarialkarzinomen in den USA und Europa zugelassen. Es ist von klinischem Interesse zu untersuchen, ob PARPi, abhängig von ihrer Pharmakodynamik, effizient die Glioblastomzellen abtöten. Da Olaparib ein Substrat der zellulären Efflux-Pumpmechanismen ist, nehme ich in meine Studie den PARPi Veliparib, der kein Substrat dieser Mechanismen darstellt. Folglich erwarten wir beim Veliparib eine bessere Wirksamkeit in der Zelle und "synthetische Letalität" –ähnliche Effekte in Kombination mit RAD51i. Die Kombinationen, die in vitro eine erhöhte Effizienz aufweisen, wollen wir in Tierversuchen (subkutanen Xenotransplantaten) und weiter im intrakraniellen Modell untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen