Die Rolle von Wif-1 und weiterer sezernierter Wnt-Inhibitoren bei der Kontrolle von Wnt-Signalwegen während der Osteophytenbildung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Stock
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403036784

Osteophyten sind knöcherne Auswüchse, die sich in entzündeten Gelenken bei Arthrose (OA), Psoriasisarthritis (PsA) und Ankylosierender Spondylits (AS) bilden, nicht aber bei Rheumatoider Arthritis (RA). Osteophyten entstehen in einem Prozess, ähnlich dem der enchondralen Ossifizierung, welcher von Wachstumsfaktoren wie z.B. Wnt-Faktoren gesteuert wird. In der RA, wo Osteophyten nicht vorkommen, ist der kanonische Wnt-Antagonist DKK1 überexprimiert. Die Blockade von DKK1 führt im RA-Tiermodell zu Osteophytenbildung. Kanonische Wnt-Signale fördern also die Osteophytenbildung. Wif-1 ist ein Wnt-Antagonist, der auch nicht-kanonische Wnt-Signale hemmt. Wir zeigen hier, dass Wif-1-defiziente (Wif-1-/-) Mäuse bei serum-induzierter Arthritis (SIA) und bei experimenteller OA kleinere Osteophyten bilden. Somit fördert Wif-1 also die Osteophytenbildung, was darauf hinweisen könnte, dass durch Wif-1 regulierte nicht-kanonische Wnt-Signale die Osteophytenbildung hemmen. Wif-1-/- Mäuse zeigten zudem einen erhöhten Knorpelschaden in den genannten Arthritismodellen, was auf einen schützenden Effekt von Wif-1 gegenüber Arthritis-bedingter Knorpeldegeneration hindeutet. Unsere Daten könnten auch erklären warum manche Formen von Artrhitis mit Osteophytenbildung einhergehen und andere nicht: Während DKK1 durch TNFα in der RA induziert wird, haben wir gezeigt, dass Wif-1 durch TNFα reprimiert wird. Die Osteophyten-assoziierten Zytokine IL-17 und IL-23 erhöhten jedoch die Wif-1-Expression. So scheint das Arthritis-abhängige Zytokinprofil die Expression von Wnt-Antagonisten und darüber das Ausmaß der Osteophytenbildung zu kontrollieren.Dieses Projekt soll daher folgende Fragen klären:(i.) Wie beeinflusst Wif-1 die Knochen- und Knorpelhomöostase bei Arthritis?(ii.) Moduliert Wif-1 die Osteophytenbildung über die Kontrolle der nicht-kanonischen Wnt-Signalwege?(iii.) Kommt Wif-1 als Therapeutikum für die Behandlung der Knorpeldegeneration bei Gelenkerkrankungen in Frage?(iv.) Kontrolliert ein krankheitsspezifisches Zytokinprofil über die Expression sezernierter Wnt-Antagonisten die Balance von kanonischen und nicht-kanonischen Wnt-Signalwegen und somit die Osteophytenbildung? Dies wollen wir testen, indem der Effekt von Wif-1 auf die Mechanismen von Osteophytenbildung und Knorpeldegenration in Mäusen mit SIA bzw. experimenteller OA untersucht wird. Insbesondere soll der Einfluss von Wif-1 auf kanonische und nicht-kanonische Wnt-Signalwege studiert werden und es soll getestet werden, ob die Osteophytenbildung durch die Hemmung nicht-kanonischer Wnt-Signale gefördert wird. Auch soll das therapeutische Potenzial vn ektopischer Wif-1-Administration für die Behandlung von Knorpelschädigungen bei Arthritis in Mausmodellen getestet werden. Schließlich sollen Arthritis-assoziierte Zytokinprofile erstellt werden und diese in mit der Expression von Wnt-Antagonisten und Osteophytenbildung bei verschiedenen Arthritiden beim Menschen und im Tiermodell korreliert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen