The role of Wif-1 and other secreted Wnt inhibitors in the control of Wnt signalling pathways during osteophyte formation
Final Report Abstract
Im Verlauf dieses Projekts wurde untersucht, ob für die pathologischen Knochenneubildungen während inflammatorischer und degenerativer Gelenkserkrankungen die Balance der verschiedenen Wnt-Signalwege von entscheidender Bedeutung sein könnten und ob diese Balance durch Fehlexpression verschiedener Wnt-Inhibitoren inklusive Wif-1 und Dkk-1 gesteuert sein könnte. Diese Fragestellung wurde in drei Teilprojekten untersucht: 1. Wie beeinflusst Wif-1 die Architektur von Knorpel und Knochen während inflammatorischen und degenerativen Gelenkserkrankungen? 2. Kann für Wif-1 ein therapeutisches Potential bei experimentellen Gelenkerkrankungen nachgewiesen werden? 3. Inwiefern können Interaktionen zwischen Zytokinen und Wnt-Signalwegen Einfluss auf die strukturelle Gelenkintegrität bei Arthritis und Arthrose Einfluss nehmen? Die hier gezeigten Arbeiten zeigten, dass sowohl im der inflammatorischen Arthritismodell der seruminduzierten Arthritis (SIA) als auch degenerativen DMM-Modell für Arthrose die Bildung von Osteophyten in Wif-1-defizienten Mäusen nachweisen. Abwohl es in diesen Modellen zu einer Erhöhung der Osteoblastenzahl in Wif-1-defizienten Mäusen kam, war offensichtlich der Effekt der ebenfalls vermehrten Osteoklasten von größerer Bedeutung für den Osteophytenphänotyp. Auch die stärkeren Arthritis-assoziierten Knochenerosionen und die verminderte Arthrose-assoziierte Verdickung der subchondralen Knochenplatte sprechen für einen dominanten Effekt der erhöhten Osteoklastenzahlen auf den Knochenphänotyp in Wif-1-defizienten Mäusen mit diesen experimentellen Gelenkerkrankungen. Während in allen untersuchten Krankheitsmodellen Wif-1-defiziente Mäuse einen verschlimmerten Knorpelschaden entwickelten konnte ein therapeutisches Potential von exogenem Wif-1 auf Gelenkstruktur in diesen Studien nicht nachgewiesen werden. Die erhöhten Osteoklastenzahlen in Wif-1-defizienten Mäusen mit experimenteller Arthritis oder Arthrose, die mit verstärkten Knochenerosionen und kleineren Osteophyten einhergingen waren überraschend, da im TNFtg-Modell für Arthritis das Gegenteil beobachtet worden war. Unsere hier gezeigten Untersuchungen legen aber nahe, dass die in der entsprechenden Form der Erkrankung vorliegende Balance von Wnt-Signalwegen dazu beiträgt, zu bestimmen, ob sich ein eher erosiver Phänotyp entwickelt, oder ein eher sklerotischer Phänotyp mit der Bildung pathologischer Knochenneubildungen. In beiden Fällen, also im erosiven Phänotyp des TNFtg-Modells, als auch in den sklerotischen Phänotypen von SIA und DMM wiesen Wif-1-defiziente Mäuse einen eher milderen Knochenphänotyp auf (wenngleich bei einem verschlechterten Knorpelphänotyp). Für zukünftigen Studien ist die Fragestellung sicher von Bedeutung, ob sich die Situation im Mausmodell auf den Menschen übertragen lässt. Somit könnte geklärt werden, ob die Balance der Wnt-Signalwege in einer bestimmten Form der Gelenkerkrankung zu einem eher erosiver Phänotyp wie in der Rheumatoiden Arthritis beitragen oder eher pathologische Knochenneubildungen unterstützen wie in den Spondyloarthritiden oder in der Arthrose. Für den therapeutischen Ansatz sollte aber bedacht werden, dass Eingriffe in die Wnt-Signalkaskaden auch weiterführende Konsequenzen haben, wie z.B. die Entwicklung von Malignitäten.
Publications
-
Transmembrane TNF drives osteoproliferative joint inflammation reminiscent of human spondyloarthritis. Journal of Experimental Medicine, 217(10).
Kaaij, Merlijn H.; van Tok, Melissa N.; Blijdorp, Iris C.; Ambarus, Carmen A.; Stock, Michael; Pots, Désiree; Knaup, Véronique L.; Armaka, Marietta; Christodoulou-Vafeiadou, Eleni; van Melsen, Tessa K.; Masdar, Huriatul; Eskes, Harry J.P.P.; Yeremenko, Nataliya G.; Kollias, George; Schett, Georg; Tas, Sander W.; van Duivenvoorde, Leonie M. & Baeten, Dominique L.P.
-
Vitamin K-Dependent Proteins in Skeletal Development and Disease. International Journal of Molecular Sciences, 22(17), 9328.
Stock, Michael & Schett, Georg
