Einfluss des PNPLA3 I148M Polymorphismus auf die Funktion des Fettgewebes bei Normalgewicht und Adipositas
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Adipositas, das metabolische Syndrom sowie deren Folgeerkrankungen stellen eine große Herausforderung für die aktuelle und zukünftige Gesundheitsversorgung dar. Molekulare Mechanismen können in diesem Zusammenhang positive oder negative Effekte auf den Gesamtorganismus haben, je nachdem, ob Normalgewicht oder Adipositas besteht, bzw. ob Nährstoffüberfluss oder Mangel (z.B. beim Fasten) besteht. Es bestehen zahlreiche Fastenkonzepte (z.B. Intervallfasten) wobei deren genaue physiologische Zusammenhänge noch nicht geklärt sind. PNPLA3 ist eine Phospholipase, die in zahlreichen Geweben des Körpers exprimiert wird. Es ist bekannt, dass ein häufiger Polymorphismus dieses Enzyms bei übergewichtigen Personen metabolisch bedingte Lebererkrankungen verschlechtert. Fettgewebe dient als Energiespeicher und kann bei Übergewicht auch Quelle von entzündlichen Botenstoffen und proentzündlichen Zellen sein. Unser Ziel war die Untersuchung des Polymorphismus der Phospholipase PNPLA3 in Fettgewebe hinsichtlich ihrer Relevanz bei Adipositas, aber auch bei Nährstoffüberfluss oder Mangel. Wir konnten zeigen, dass Mäuse, die den PNPLA3 Polymorphismus trugen, eine metabolische Lebererkrankung verschlechtert wird. Die Gewichtszunahme geht einher mit einer Umverteilung des Fettgewebes. Wir konnten eine vermehrte entzündliche Zellinfiltration in die Leber mit konsekutiver Schädigung des Organs und Verschlechterung der Leberfibrose zeigen. Wir konnten keinen Einfluss des Polymorphismus auf den Adipozyten-Stoffwechsel nach Fasten oder Fütterung feststellen. Dies zeigte sich für in vitro Experimente gleichermaßen wie in vivo Experimente mit kurzfristiger Nahrungskarenz oder Intervallfasten. Unserer experimentellen Erfahrungen nutzten wir dann, um den Einfluss von Fasten oder Fütterung auf den Stoffwechsel von Tumorzellen und deren Fähigkeit zur Aufnahme von Substanzen zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass ein Intervallfasten die Aufnahme von Nano-Trägersubstanzen in Tumorzellen selektiv verbessert und dass in einem in vivo Modell die Tumorgröße reduziert ist. Zusammenfassend konnten wir eine Rolle des PNPLA3 Polymorphismus bei der metabolischen Lebererkrankung bestätigen, wobei PNPLA3 im Fettgewebe eine sekundäre Rolle zu spielen scheint. Dies trifft auch für das Intervallfasten zu. Unabhängig von PNPLA3 könnte aber eine Intervallfasten-Intervention nach unseren Ergebnissen ein vielversprechender Ansatz bei der selektiven medikamentösen Therapie von Tumoren hilfreich sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Intermittent Fasting Primes the Tumor Microenvironment and Improves Nanomedicine Delivery in Hepatocellular Carcinoma. Small, 19(43).
Becker, Svea; Momoh, Jeffrey; Biancacci, Ilaria; Möckel, Diana; Wang, Qingbi; May, Jan‐Niklas; Su, Huan; Candels, Lena Susanna; Berres, Marie‐Luise; Kiessling, Fabian; Hatting, Maximilian; Lammers, Twan & Trautwein, Christian
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Long‐term hypercaloric diet exacerbates metabolic liver disease in PNPLA3 I148M animals. Liver International, 43(8), 1699-1713.
Su, Huan; Haque, Madhuri; Becker, Svea; Edlund, Karolina; Duda, Julia; Wang, Qingbi; Reißing, Johanna; Marschall, Hanns‐Ulrich; Candels, Lena S.; Mohamed, Mohamed; Sjöland, Wilhelm; Liao, Lijun; Drexler, Stephan A.; Strowig, Till; Rahnenführer, Jörg; Hengstler, Jan G.; Hatting, Maximilian & Trautwein, Christian
