Detektion von Resistenz gegenüber zielgerichteter Therapie beim Prostatakarzinom mittels liquid biopsy

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Matthias Heck; Dr. Christof Winter
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403177117

Androgen-Rezeptor-Signal-Inhibitoren (ARSi), die seit einigen Jahren für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) eingesetzt werden, haben das Überleben dieser Patienten signifikant verbessert. Trotz dieser Verbesserung stellt eine initiale oder unter Therapie auftretende Resistenz gegenüber ARSi eine große Herausforderung bei der Behandlung dieser Patienten dar. Es ist medizinisch dringend notwendig, diese Therapieresistenz gezielt und früh zu erkennen.Liquid biopsies – Blutproben, die zirkulierende Tumorzellen (CTCs) und Nukleinsäuren aus dem Tumor enthalten – können Informationen über eine solche Resistenz liefern. Wir und andere konnten zeigen, dass liquid biopsies verwendet werden können, um die messenger RNA (mRNA) von AR-V7, einer AR-Spleißvariante, die gegenüber ARSi unempfindlich ist, im Vollblut zu bestimmen. Dabei sind hohe AR-V7-mRNA-Spiegel prädiktiv für das Nichtansprechen auf ARSi. AR-V7 wurde bisher mit verschiedenen Methoden und in verschiedenen Blutkompartimenten wie CTCs, Exosomen und Vollblut untersucht. Es ist jedoch unklar, welcher dieser liquid biopsy Ansätze die Resistenz im klinischen Setting am besten voraussagt. Außerdem erklären gegenwärtige Ansätze nur bis zu 50% der resistenten Fälle, was darauf hindeutet, dass es wichtige Nicht-AR-V7-vermittelte Ursachen für Resistenz gibt.Mit dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir neue Ansätze untersuchen und den optimalen liquid biopsy Ansatz zum AR-V7-Nachweis zu bestimmen, um damit eine bestmögliche Vorhersage der Resistenz gegenüber ARSi zu erreichen, sowie eine computergestützte Pipeline entwickeln, die diese Informationen robust und objektiv für die klinische Routinediagnostik verfügbar macht. Zu diesem Zweck werden wir in einer prospektiven Kohorte von mCRPC-Patienten systematisch die AR-V7-mRNA-Spiegel in allen relevanten Blutkompartimenten (Vollblut, Leukozyten-abgenommenes Blut, CTCs, Plasma (Exosomen) und Thrombozyten) untersuchen und ihren diagnostischen Wert zur Vorhersage des Ansprechens auf eine nachfolgende ARSi-Therapie bestimmen. Weiterhin werden wir die klinische Relevanz der subzellulären Lokalisierung des AR-V7-Proteins in CTCs für die Vorhersage der ARSi-Resistenz untersuchen. Zudem werden wir neue, AR-V7-unabhängige Resistenzmechanismen (Expression der zweithäufigsten AR-Spleißvariante ARv567es sowie die neuroendokrine Differenzierung von Tumorzellen) untersuchen und deren Vorhersagewert für die Therapiewahl ermitteln. Mit dem resultierenden bestmöglichen Ansatz für eine individuelle Auswahl der Therapie kommen wir der Präzisionsmedizin bei der Behandlung von mCRPC-Patienten einen bedeutenden Schritt näher. Darüber hinaus werden unsere Ergebnisse zeigen, wie sich die aus Tumorzellen von mCRPC-Patienten freigesetzte mRNA auf die verschiedenen Blutkompartimente verteilt und welche Kompartimente die relevantesten sind, was auch für die Diagnostik bei anderen Krebsarten wichtige Informationen liefern kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Privatdozent Dr. Roman Nawroth; Professorin Dr. Margitta Retz