Analyse der Funktion von CREB in regulatorischen T-Zellen - Relevanz für Typ I oder Typ II Immunantworten?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind von großer Wichtigkeit, um Autoimmunerkrankungen zu verhindern und die Immunhomöostase aufrechtzuerhalten. Die zugrunde liegenden Mechanismen, die die Differenzierung von Tregs fördern, sind von größter therapeutischer Bedeutung und daher Gegenstand intensiver Forschung. Frühere Studien beschreiben, dass der Transkriptionsfaktor CREB die Bildung und Aufrechterhaltung von Tregs durch direkte transkriptionelle Mechanismen fördert. In unserem Projekt zeigen wir, dass in Mäusen mit eineFoxp3-spezifischen Knockout von CREB eine erhöhte Anzahl von Tregs in Milz, Lunge und Dickdarm gefunden wird. Diese Tregs zeigen eine reduzierte Foxp3-Expression, aber eine verstärkte Expression des IL-33-Rezeptors (ST-2), IL-10, IL-13 und CREM. ST-2-positive Tregs sind besonders in nicht-lymphatischen Geweben vorhanden und die CREB-defizienten Tregs waren in vitro stark suppressiv und verhinderten die Krankheitsaktivität bei der CD4-T-Zell-mediierten experimentellen Transferkolitis in einer IL-10- und CREM-abhängigen Weise. Umgekehrt wurde eine erhöhte Krankheitsaktivität in einem Ovalbumin-induzierten Asthma-Mausmodell beobachtet. Darüber hinaus waren diese Mäuse in einem TLR7-abhängigen Lupus-Mausmodell deutlich stärker durch eine Nephritis betroffen. Als Mechanismus verändert die CREB-Expression in Tregs in Zusammenarbeit mit CREM die Öffnung von Chromatin in der ST-2-Region und beeinflusst dadurch die T-Zell-spezifische Immunantwort, die über IL-10 vermittelt wird.
