Die Rolle zytotoxischer, CD161-exprimierender CD4+ T-Zellen in der Immunabwehr im Kontext chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen.

• Antragsteller: Dr. Carl-Philipp Hackstein
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403193363

Im Rahmen des beantragten Projektes soll untersucht werden, ob CD161-exprimierende CD4+ T-Zellen im Darm zur Immunabwehr gegen bakteriellen Infektionen beitragen können. Weiterhin soll untersucht werden, ob es einen Zusammenhang zwischen diesen Zellen und der Pathologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED engl. IBD „inflammatory bowel diseases“) gibt. Dazu sollen diese Zellen zunächst einmal im Hinblick auf ihr T-Zell Rezeptor Repertoire, ihr transkriptionelles Programm und ihre Lokalisation im Gewebe detailliert charakterisiert werden. Hierbei ist aus vorbereitenden Experimenten bereits bekannt, dass ein wesentlicher Prozentsatz der CD161+CD4+ T-Zellen im Darm nach Aktivierung das zytotoxische Effektormolekül Granzyme B exprimiert.Daher soll ein zentraler Bestandteil dieses Projektes sein, zunächst zu prüfen, ob neben Granzyme B andere, für Zytotoxizität notwendige, Faktoren wie Perforin exprimiert werden und anschließend, ob CD161+CD4+ T-Zellen in der Lage sind bakteriell infizierten Zellen direkt abzutöten. Wissenschaftliche Arbeiten verschiedener Gruppen haben in der Vergangenheit Darmbakterien in Verbindung der Entwicklung von CED gebracht. So wurde vor allem in Patienten mit Morbus Crohn, einer der beiden Hauptformen der CED, gezeigt, dass bakterielle DNA in den für die Krankheit typischen Granulomen vorhanden war und die Krankheit mit dem Auftreten von Darmbakterien mit einem invasiven Phänotyp einherging. Interessanterweise haben Vorarbeiten der AG Klenerman gezeigt, dass aus CED-Patienten isolierte CD161+CD4+ T-Zellen vermehrt inhibitorische Rezeptoren exprimieren und im Vergleich zu gesunden Kontrollen Defekte in der Produktion von Granzyme B aufweisen. Um zu klären, ob es eine Verbindung zwischen den CD161+CD4+ T-Zellen und der Krankheit gibt, soll abschließend geprüft werden, ob der Schweregrad der CED mit dem Vorhandensein und der Funktionalität der CD161+CD4+ T-Zellen korreliert. Dazu ist geplant, die Zellen aus Proben von Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien zu isolieren und hinsichtlich ihrer Anzahl, der Expression inhibitorischer Marker und ihrer Fähigkeit zur Zytotoxizität zu analysieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Paul Klenerman, Ph.D.