Opioide in der Schmerzkontrolle durch M2 Makrophagen und M2 Mikroglia

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Stein, seit 6/2020
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403233529

Chronische Schmerzen wie Schmerzen durch Nervenverletzung sind mit chronischer Neuroinflammation im peripheren und zentralen Nervensystem (ZNS) verbunden. In der Tat sind periphere Immunzellen wie Makrophagen und ZNS Mikroglia in die Schmerzpathophysiologie involviert. Die aktuelle Forschung konzentriert sich überwiegend auf den Beitrag dieser Zellen zur Schmerzpathogenese. Das Hauptziel dieses Projektes ist es, schmerzhemmende Wirkungen von Makrophagen und Mikroglia im peripheren und zentralen Nervensystem zu untersuchen. Unsere Annahme ist, dass nicht die allgemeine Hemmung der Neuroinflammation, sondern die Unterstützung der analgetischen Wirkungen von endogenen anti-inflammatorischen M2-Makrophagen und M2-Mikroglia vielversprechender ist, um chronische Schmerzen zu lindern. In diesem Zusammenhang testen wir die Hypothese, ob ein Wechsel des Phänotyps der Makrophagen und Mikroglia von M1 zu einem anti-inflammatorischen M2-Typ durch das anti-inflammatorsiche Zytokin Interleukin-4 (IL-4) zu einer Analgesie führt und ob diese Analgesie durch endogene Opioide vermittelt ist. Im Detail postulieren wir, dass IL-4 die IL-4-Rezeptoren in Makrophagen und Mikroglia aktiviert und dadurch der Wechsel des Phänotyps von M1 zu M2 erfolgt. Dies resultiert in einem erhöhten intrazellulären Gehalt an Opioidpeptiden, welche aus den M2-Zellen in die Umgebung des verletzten Nervens und des Rückenmarks freigesetzt werden und anschließend periphere oder spinale Opioidrezeptoren aktivieren können. Dadurch wird die durch die Nervenverletzung hervorgerufene mechanische und thermische Überempfindlichkeit reduziert. In einer Reihe von in vivo und eng verknüpften ex vivo Experimenten unter Verwendung von akut isolierten und aufgereinigten Makrophagen und Mikroglia werden wir den Beitrag von Opioidpeptiden und Opioidrezeptoren zur IL-4-vermittelten Analgesie untersuchen. Des Weiteren erforschen wir die Zusammensetzung der Immunzellen, den M1/M2 Status von Makrophagen und Mikroglia, ihren Opioidpeptidgehalt und Opioidrezeptor-Expression, sowie ihre schmerzhemmende Wirkungen nach IL-4 in vivo Behandlung in einem Mausmodell für neuropathischen Schmerz (Ischiasnervenverletzung). Dadurch untersuchen wir den Ansatz, dass Zytokine nicht die einzigen Vermittler für die schmerzstillende Wirkung von IL-4 und M2-Zellen im peripheren und zentralen Nervensystem sind, sondern dass das Opioidsystem ebenfalls dabei relevant ist. Zusätzlich zu den Schmerzspezialisten, die sich für Grundlagenforschung und translationale Forschung interessieren, können diese Studien auch für Immunologen, Neurobiologen und Klinikwissenschaftler, die die Rolle von IL-4 und M2-Zellen bei neurodegenerativen Erkrankungen untersuchen, von Interesse sein, da das Opioidsystem auch an diesen neuroinflammatorischen ZNS-Erkrankungen beteiligt sein könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Halina Machelska, Ph.D., bis 6/2020