Die Rolle von neutrophilen extrazellulären Netzen bei equiner rezidivierender Uveitis (ERU)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Nicole de Buhr; Professorin Dr. Maren von Köckritz-Blickwede; Professor Dr. Bernhard Ohnesorge
• Fachliche Zuordnung: Tiermedizin
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403522147

Die equine rezidivierende Uveitis beim Pferd (ERU) ist die Hauptursache für Erblindungen bei Pferden und betrifft 10 % der europäischen Pferde. Da die klinischen und immunpathologischen Merkmale von ERU denen der Autoimmun-Uveitis des Menschen ähneln, wird ERU als ein wichtiges Modell für diese angesehen. Als Ursache für ERU werden in der Literatur verschiedene Hypothesen beschrieben. Dabei werden Infektionen mit Leptospira interrogans, aber auch andere bakterielle, parasitäre oder virale Infektionen diskutiert. Unabhängig von der auslösenden Ursache gibt es zahlreiche Hinweise, dass es sich bei ERU um eine immunvermittelte Erkrankung handelt. Im Körper kommt es nach der Bekämpfung der Primärinfektion zu einer Überreaktion des Immunsystems als Antwort auf aktivierte Immunzellen. Neben Lymphozyten können diese Immunzellen auch neutrophile Granulozyten sein. Neutrophile haben verschiedene antimikrobielle Funktionen, wie zum Beispiel die Freisetzung neutrophiler extrazellulärer DNA-Netze (NETs). NETs sind extrazelluläre DNA-Fasern mit assoziierten Proteasen und antimikrobiellen Peptiden, die von aktivierten Neutrophilen freigesetzt werden. Diese ermöglichen das Einfangen eindringender Erreger, können aber bei massiver Freisetzung auch zu schädlichen Autoimmunreaktionen des Wirts beitragen. Das vorgestellte Forschungsprojekt soll wesentliche Erkenntnisse über die Beteiligung von NETs an der Pathogenese der ERU liefern. Aus den Ergebnissen des ersten Teiles unsere Studie haben wir Hinweise auf eine Beteiligung von NETs an der Pathogenese von ERU mit schädlichen Auswirkungen ableiten können. Insgesamt konnten wir zeigen, dass NETs mit dem Schweregrad von ERU korrelieren, die Blutzellen der Netzhaut zu schädigen scheinen und Autoantikörper gegen NETs-Proteine induziert werden. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese Autoantikörper die NETs vor dem Abbau durch DNasen schützen, was zu ihrer Persistenz und möglicherweise zu neuen Krankheitsschüben führt. Im aktuellen Projekt wollen wir daher untersuchen, ob und wie die Phase der Erkrankung (klinisch, entzündungsfreie Phase versus akut, entzündliche Phase) die zelluläre Beteiligung und die Freisetzung extrazellulärer DNA beeinflusst. Auf der Grundlage unserer bisherigen Daten stellen wir außerdem die Hypothese auf, dass neben den Neutrophilen auch andere Zelltypen eine Rolle bei der Freisetzung extrazellulärer DNA während des Fortschreitens der ERU spielen, was ein Zusammenspiel zwischen verschiedenen Immunzellen ermöglicht. Daher werden wir die Freisetzung von ETs (extrazelluläre DNA-Netze) durch andere Immunzellen als Neutrophilen und ihr Zusammenspiel mit adaptiven Immunzellen untersuchen. Da die Verwendung von Gentamicin bei der Behandlung von ERU-Patienten etabliert ist, soll außerdem der Einfluss von Gentamicin in unterschiedlichen Konzentrationen und in Verbindung mit verschiedenen Stimuli auf die Immunzellen von Pferden bestimmt werden, wobei der Schwerpunkt auf der Freisetzung von ET liegt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen