Die Rolle von CD28-Kostimulation in T-Zellrezeptor-vermittelter Gentherapie gegen Krebs

• Antragstellerin: Dr. Ana Textor, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403595641

Bemühungen, Krebs durch Manipulation des Immunsystems zu bekämpfen, sind in den letzten Jahren erfolgreich umgesetzt worden. Beispiele sind Inhibitoren des PD-1-Rezeptors bzw. seines Liganden PD-L1 oder die adoptive T-Zelltherapie (ATT), die auf dem Transfer Krebs-spezifischer T-Zellen in den Patienten basiert. Während die PD1-Expression häufig in Tumor-infiltrierenden T-Lymphozyten (TILs) hochreguliert ist, wird PD-L1 im Gewebe der meisten Tumoren überexprimiert. Mit der Blockade der PD-1-Signalwege erlangen die TILs ihre proliferativen und Effektor-Funktionen wieder, womit wiederum das immunsupressive Tumormikromilieu überwunden wird. Die Wirkungsweise besteht in der Reaktivierung der Signalgebung durch den kostimulatorischen Rezeptor CD28, dessen Aktivität durch PD-1 unterdrückt wird. Die Fähigkeit von TILs, Krebs zu bekämpfen, wurde in einem alternativen Ansatz genutzt, wobei TILs isoliert, ex vivo expandiert, und in den Patienten transferiert wurden. Das Potential dieser als ATT bekannten Methode wurde um Gen-modifizierte T-Zellen erweitert. Die Spezifität dieser T-Zellen kann durch das Einbringen der Gene für T-Zell-Rezeptoren (TCR) oder chimärer Antigen-Rezeptoren (CAR) mit bekannter Spezifität gezielt geändert werden. Der größte Erfolg wurde bisher mit der CD19-CAR-Therapie gegen B-Zell-Malignome erzielt. Die Effektivität der Therapien mit CAR- bzw. TCR-modifizierten T-Zellen gegen solide Tumore bedarf allerdings noch weiterer Forschung. In tierexperimentellen ATT-Tumormodellen wurde gezeigt, dass Tumorrezidive durch die Verwendung von T-Zellen mit einer soliden Effektor-Funktion vermieden werden können. Solch ein wirksames Ansprechen ist mit der Erkennung von kreuzpräsentierten Antigenen auf den Antigen-präsentierenden Zellen (APC) im Tumor-Stroma assoziiert. Da während einer Checkpoint-Therapie der CD28-Signalweg eine entscheidende Rolle beim Durchbrechen der Toleranz von TILs spielt, ist es möglich, dass die Hauptfunktion der Antigen-Kreuzpräsentation durch Stroma-APCs in der Kostimulation von CD28 besteht. Durch die Kostimulation wird wiederum die Effektor-Funktion der T-Zellen erhöht. Unsere veröffentlichten und vorläufigen Daten unterstützen diese Idee. Daher wird in diesem Projekt Augenmerk auf die Beantwortung dieser Fragestellung, sowie auf die Nutzung des erlangten Wissens in der translationalen Anwendung gerichtet. Das konkrete Ziel dieser Arbeit besteht in der Aufklärung des Zusammenhangs zwischen Antigen-Kreuzpräsentation und CD28-Kostimulation während einer ATT und in der Verbesserung der T-Zell-vermittelten Anti-Tumoraktivität durch in vivo induzierbare CD28-Kostimulation. Diese Erkenntnisse werden helfen, die aktuellen Konzepte bezüglich der Rolle von Antigen-Kreuzpräsentation während einer ATT zu perfektionieren und diese in neue therapeutische Ansätze mit einer breiteren klinischen Wirkung zu erschließen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeberin: Professorin Dr. Mirjam Heemskerk, Ph.D.