GWAS Ergebnissen eine Bedeutung geben - ein individueller Ansatz Die genetische Gemeinsamkeit zwischen Depression und Body Mass Index

• Antragstellerin: Dr. Sandra van der Auwera
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403694598

Adipositas ist nicht nur ein weltweites Gesundheitsproblem sondern auch stark mit Depression (MDD) assoziiert. In einer genetischen Assoziationsstudie (GWAS) zum Body Mass Index (BMI) konnten 97 genomweite Hits identifiziert werden. Die betroffenen Gene gehören zu Schlüsselregionen der Appetitregulation im Gehirn sowie zu Pathways für synaptische Funktionen und glutamaterge Signalübertragung. Des Weiteren fand die jüngste MDD-Genetik Studie des PGC eine signifikante polygenetische Korrelation zwischen MDD und BMI sowie zwei Hits, die schon mit BMI und Adipositas assoziiert wurden. In einer anderen Studie der PGC MDD Gruppe konnten wir zeigen, dass MDD Patienten mit dem Symptom „Gewichtszunahme“ eine größere Anzahl von BMI Varianten tragen. Dies bestärkt die Hypothese, dass es sich bei Adipositas um eine zum Teil gehirnassoziierte Erkrankung handelt und verdeutlicht einen genetischen Link zwischen Adipositas und MDD.Mit einem neuartigen individualisierten Ansatz wollen wir in diesem Projekt den Einfluss BMI-assoziierter Varianten auf MDD untersuchen. Dieser Ansatz dient dazu, den GWAS Ergebnissen eine präzisierte individuelle biologische Bedeutung beizumessen und spezifische genetische Profile mit individuellen Krankheitsbildern zu verknüpfen. Dieser Ansatz hat am Beispiel der Schizophrenie mit 108 genomweit signifikanten Varianten gezeigt, dass spezifische genetische Risikoprofile mit einem autistischen und einem affektiven SCZ Subtyp assoziiert werden konnten. Mit unserem Ansatz werden wir die möglichen Assoziation zwischen MDD und BMI in verschiedenen Analysen untersuchen: 1. Im Genotyp-Ansatz werden MDD Person vorselektiert, die eine große Anzahl von BMI-assoziierter Varianten tragen. Diese Personen werden dann hinsichtlich ihrer spezifischen MDD Subtypen in Assoziation mit den genetischen Faktoren für BMI untersucht. 2. Im Phänotyp-Ansatz werden wir Adipositas Fälle selektieren, die eine auffällige MDD Komorbidität zeigen, und ebenso die Assoziation zwischen genetischen Faktoren für BMI und dem MDD Subtyp analysieren. 3. In einem weiteren genetischen Ansatz werden wir zwei potentiell interessante Gruppen untersuchen: Personen, die viele genetische Risikovarianten für BMI tragen, aber einen niedrigen BMI haben, sowie Personen, die wenig genetische Varianten für BMI tragen, aber dennoch einen hohen BMI haben. Hier wollen wir untersuchen, ob eine Abweichung der Assoziation zwischen BMI Genetik und tatsächlichem BMI z.B. durch Gen-Umwelt Interaktionen mit psychiatrischen Komorbiditäten erklärt werden kann.Im besten Fall können Veränderungen in Genen/Pathways mit spezifischen MDD Subtypen verknüpft werden. Dieses Wissen könnte für die Entwicklung von Interventionen für spezifische Zielgruppen von Nutzen sein.Alle Hypothesen werden sowohl in unseren Allgemeinbevölkerungs-Samples (SHIP-LEGENDE N=2400, SHIP-TREND N=4422) als auch in der Patientenkohorte GANI_MED (N=4371) überprüft. Replikationen werden in geeigneten PGC Kohorten durchgeführt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Hans Jörgen Grabe